[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种克林霉素磷酸酯的合成方法，所述方法包括：将丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中，加入4‑二甲氨基吡啶、吡啶，然后滴加三氯氧磷进行磷酰化反应，反应至结束后再加入有机溶剂A，过滤，回收吡啶盐，加水洗涤滤液，减压蒸馏，得丙叉克林霉素磷酰化物；向丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物，以浓盐酸作催化剂进行水解反应，降温结晶得克林霉素磷酸酯。该合成方法有利于反应生成的丙叉克林霉素磷酰化物的溶解和吡啶盐酸盐的析出，可回收吡啶，可除去部分未反应的三氯氧磷及生成的磷酸、氯化氢，减少了实时监控操作步骤，克服了现有工艺中存在的后处理步骤复杂且生成的吡啶盐不能回收的问题。

技术领域

本发明涉及一种有机化学合成技术领域，特别涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)是林可霉素(洁霉素)的衍生物，化学名是7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-a-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氢磷酸酯，分子式：C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量：504.97，属于抗菌素类药物。克林霉素磷酸酯在体外无抗菌活性，进入机体能迅速水解为具抗菌活性的克林霉素，对各种革兰氏阳性菌均有较强的抗菌作用，是一种兼有抗厌氧、需氧菌作用的广谱抗生素。克林霉素磷酸酯的作用与克林霉素相比具有抗菌活性高、吸收迅速、脂溶性及渗透性强、副作用少等特点，因此，临床应用极为广泛。

克林霉素磷酸酯的现有合成工艺是以盐酸克林霉素醇化物为原料，与三氯氧磷在丙酮溶剂的作用下，进行缩酮保护反应后直接再与三氯氧磷进行酯化反应，再经水解、大孔树脂吸附、水洗、甲醇解析、浓缩、结晶步骤制得克林霉素磷酸酯。但是，该合成工艺的缺点包括：一、生产工艺较为复杂，反应水解结束需要进行上柱、水洗、解析、蒸馏、结晶过程；二、反应生成的吡啶盐酸盐直接排放，污染较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯的合成方法，以克服现有克林霉素磷酸酯合成工艺中存在的后处理步骤复杂且生成的吡啶盐不能回收的问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种克林霉素磷酸酯的合成方法，包括下述步骤：

1)磷酰化反应：将式III的丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中，加入4-二甲氨基吡啶，缓慢滴加吡啶，然后滴加三氯氧磷，反应至结束后再加入有机溶剂A，搅拌后过滤，回收吡啶盐，加水洗涤滤液，减压蒸馏至干，得式II的丙叉克林霉素磷酰化物：

2)水解结晶：向步骤1)所得式II的丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物作溶剂，并以浓盐酸作催化剂，进行水解反应，降温结晶得式I的克林霉素磷酸酯：

上述克林霉素磷酸酯的合成方法中，步骤1)中，丙酮和有机溶剂A用作反应溶剂，反应结束后加入有机溶剂A的作用是析出吡啶盐并溶解式II的丙叉克林霉素磷酰化物，4-二甲氨基吡啶用作催化剂，吡啶用作催化剂和缚酸剂用于吸收反应生成的HCl。

上述克林霉素磷酸酯的合成方法中，所述式III的丙叉克林霉素的制备方法是：将式IV的盐酸克林霉素醇化物加入到丙酮中，然后加入三氯氧磷进行缩酮保护反应，将反应液加入到碳酸钠水溶液中，搅拌结晶并烘干，得式III的丙叉克林霉素：

上述式III的丙叉克林霉素的制备方法中，丙酮用作溶剂的同时也用作反应物，三氯氧磷用作酸催化剂和脱水剂，碳酸钠水溶液用于中和反应生成的酸。

上述式III的丙叉克林霉素的制备方法中，所述盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷三者的重量比是1:3～6:0.3～0.7，控制缩酮保护反应时的温度为-5～5℃。