[发明专利]一种小檗碱9-位吡唑衍生物及其制备和应用

说明书

本发明通过对小檗碱(berberine)进行结构修饰合成出了新型的小檗碱衍生物，其结构是通式(I)所表示的化合物。本发明涉及到了该小檗碱衍生物的制备、抗氧化活性及抗癌效果。实验证明，本发明的小檗碱衍生物具有较好的抗氧化性，诱导癌细胞产生活性氧ROS使癌细胞死亡，对多种癌细胞株具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域：

本发明属于有机化合物制备领域，具体涉及一种小檗碱9-位吡唑衍生物的制 备。

技术背景：

“氧化压力”是一种不平衡的亲氧化状态它是导致一些非常重要的生物成分 比如必不可少的蛋白质负责因子、脂类和核酸的损伤，从而提供过量的活性氧 (ROS)（活性氧包括超氧阴离子(O₂-·)、羟基自由基(OH·)、过氧化氢(H₂O₂))。 ROS与DNA的相互作用导致细胞损伤和稳态破坏，导致各种病，如心血管疾病、 糖尿病、癌症、肝硬化。抗氧化剂可以清除活性氧(ROS)通过供电子给ROS 使其形成不稳定的ROS使其失效不再影响重要的生物成分，从而减少氧化压力 (oxidative stress)。寻找一种高效、毒性小的的具有抗氧化性同时又具有抗癌性 效果的药物对预防及治疗癌症具有重要意义。

小檗碱(berberine)又名黄连素，是存在于黄连中的主要生物碱类成分。小 檗碱属于季铵型生物碱，为两个异喹啉稠和而成，分子式为C₂₀H₁₉O₅N其盐酸盐 为黄色结晶性粉末、无臭、味极苦。

小檗碱具有多种药理活性，在临床上主要用于治疗细菌性痢疾和肠炎，具有 副作用小的特点。近年来，小檗碱抗肿瘤作用受到越来越多的重视。研究显示， 小檗碱对许多肿瘤细胞有抑制作用如人白血病细胞、骨髓瘤细胞、肝癌细胞等。 小檗碱能够抑制细胞呼吸链的黄酶，而癌细胞中的黄酶较正常细胞要少得多，对 小檗碱更加敏感；抑制癌细胞对羧胺的利用，从而抑制嘌呤及核酸的合成，从而 抑制癌细胞的增殖。小檗碱也可诱导肿瘤细胞的凋亡。

小檗碱生物利用度低。据报道，据报道，小檗碱的绝对生物利用度口服给药 后大鼠低于1％。小檗碱的口服生物利用度低，可能是由于其吸收差(56％)和 首过效应在小肠(43.5％)和肝脏(0.14％)。此外，小檗碱吸收差可能是由于自 聚集，渗透性差，P-糖蛋白(P-gp)介导的外排，和肝胆再排泄。药物通常被认 为是很好地吸收在大鼠体内有效渗透系数(P_eff)需大于0.2×10^-4厘米/秒，而小 檗碱P_eff(0.178×10^-4厘米/秒)在大鼠肠粘膜证实其低渗透。此外，小檗碱的辛 醇-水分配系数约-1.5，其水溶液中的溶解度约为2毫克/毫升，根据生物药剂学 分类系统(BCS)，小檗碱可以分为III类药物，这意味着它具有溶解度高、低渗 透。

发明内容：

为解决现有技术存在的技术问题，本发明第一目的在于，提供了一种小檗碱 9-位吡唑衍生物，旨在提升化合物的应用性能。

本发明的第二目的在于，提供了所述的小檗碱9-位吡唑衍生物的制备方法。

本发明第三目的在于，提供了所述的小檗碱9-位吡唑衍生物在制备抗癌、抗 氧化等药物的应用。

本发明第四目的在于，还提供了采用本发明所述的小檗碱9-位吡唑衍生物的 药物制剂。

一种小檗碱9-位吡唑衍生物，为具有式1所述结构化合物中的至少一种；

所述的n为1～4的整数；

R₁、R₃独自为H、C₁～C₃的烷烃基；苯基或C₁～C₃的烷氧基。