[发明专利]一种(E)型含氟1,1-二苯乙烯类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于制药技术领域，具体为一种(E)型含氟1,1‑二苯乙烯类化合物及制备方法和应用。本发明在1,1‑二苯乙烯B芳环的2',3',4'位用多种取代基进行化学结构修饰，同时A环固定为没有取代基的苯环，其结构如式(I)所示。含氟1,1‑二苯乙烯衍生物具有较好的体外抗肿瘤活性，含氟部分取代基C和B环上取代基的不同对活性有较大的影响，氟原子的引入不仅改变了化合物本身的物理性质，同时增强了体外抗肿瘤活性，并对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种含氟1,1-二苯乙烯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

二苯乙烯类化合物通常是指含有两个苯环间由一个乙烯基相连接的二苯乙烯母体结构的化合物，其多种活性的不断发现及应用范围的不断拓展，已经引起了国内外有机合成研究人员的高度重视。

Combretastatin A-4(CA-4)是由Pettit等从南非灌木柳树皮combretum caffrum中分离得到的一种二苯乙烯类化合物，它能够特异性地识别和破坏肿瘤血管，以致肿瘤细胞得不到足够的养分而“饿死”。通过作用于秋水仙碱结合位点，CA-4能够抑制微管蛋白的聚合从而阻止肿瘤血液流动。然而由于CA-4及其衍生物目前还存在许多缺陷，比如水溶性差、顺式结构不稳定、反式结构没有活性等，使其在临床试验中受到很大阻碍。所以，长久以来围绕CA-4类似物的结构改造做了大量的研究工作。多数情况下，在对CA-4结构改造中，往往只保留A环部分，对连接桥和B环进行改造。

近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。氟原子具有最大的元素电负性和与氢原子相近的原子半径，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(E)型含氟1,1-二苯乙烯类化合物及其制备方法和应用。

本发明的技术方案具体介绍如下。

一种(E)型含氟1,1-二苯乙烯类化合物，其结构如通式(I)所示：

其中：R₁为氢、甲基、甲氧基、氟或氯，R₂为单取代的氢、C₁～C₄烷基、甲氧基、氰基、氯或溴。

本发明中，R₁为氢、甲基或甲氧基；R₂为2位、3位或者4位取代。

本发明还提供一种上述的含氟1,1-二苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)用对取代基的苯乙酮和三氟乙酸乙酯在NaH条件下反应得到4,4,4-三氟-3-羟基-1-丁-2-烯-1-酮

(2)以4,4,4-三氟-3-羟基-1-丁-2-烯-1-酮作为原料，使用选择性氟化试剂通过氟化反应得到2,2,4,4,4-五氟-3,3-二羟基-1-丁-1-酮

(3)以2,2,4,4,4-五氟-3,3-二羟基-1-丁-1-酮作为原料，在溶剂中使用溴化锂，碘单质，三乙胺反应得到2-碘-2,2-二氟苯类化合物

(4)用2-碘-2,2-二氟苯类化合物作为原料，以Pd(PPh₃)₄作为催化剂，以甲苯为溶剂，以K₃PO₄为碱，与苯乙炔和带有取代基的苯硼酸在50～70℃的温度下反应10～15小时得到含氟1,1-二苯乙烯类化合物。将该类化合物上的环进行编号，即为