[发明专利]一种阿扎那韦中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）酰胺反应：以L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸；

（2）缩合与加氢反应：以4-（2-吡啶基）-苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐；

（3）缩合反应：将2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐跟N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼。

2.根据权利要求1中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（1）酰胺反应是用原料L-叔亮氨酸和氢氧化钠水溶液混合，向得到的原料混合物中滴加氯甲酸甲酯，加热进行反应，调酸，萃取，得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。

3.根据权利要求1或2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应是将4-（2-吡啶基）-苯甲醛与水合肼，有机溶剂混合，加热进行缩合反应，得到产物，降温，加入钯炭，进行加氢反应，过滤，通入酸，析出固体，过滤，得到2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐。

4.根据权利要求1或2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应是将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与缩合剂，乙酸乙酯混合，向得到的原料混合物中加入N-甲基吗啉，搅拌半小时，再加入2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼盐酸盐和有机碱进行缩合反应，分别经饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠洗涤，浓缩，得到粗品，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到纯品N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[ 4-（2-吡啶基）-苄基]肼，即阿扎那韦中间体。

5.根据权利要求2中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（1）酰胺反应中，所述的氢氧化钠溶液的摩尔浓度为1mol/L-3 mol/L。

6.根据权利要求3中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；所述的步骤（2）缩合与加氢反应中，反应温度在80℃-85℃，反应时间为2-3小时。

7.根据权利要求3中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中的加氢条件为常压；反应时间为24小时。

8.根据权利要求4中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应中所述的缩合剂选自EDCl、HOBt、HOAt、DCC、HBTU、HATU中的任意一种。

9.根据权利要求4中所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（3）缩合反应中所述的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉中的一种。

10.根据权利要求3-9中任一项所述的一种阿扎那韦中间体的合成方法，其特征是：所述的步骤（2）缩合与加氢反应中所述的酸为氯化氢气体。