[发明专利]一种阿扎那韦中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿扎那韦中间体{N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼}的合成方法，该方法包括：(1)酰胺反应；（2）缩合与加氢反应；（3）缩合反应。以L‑叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸，再以4‑（2‑吡啶基）‑苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼盐酸盐，最后将2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼盐酸盐跟N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑（2‑吡啶基）‑苄基]肼，本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，方法操作方便，原料易得，收率高以及适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种阿扎那韦中间体的合成方法。

背景技术

阿扎那韦中间体，其化学名为N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)- 苄基]肼，其结构式为：

阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型HIV-1蛋白酶抑制剂。相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点：首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三酯含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。

目前已经有一些关于阿扎那韦中间体的合成方法报道，但都普遍都存在成本高，路线长，产率低和毒性大的缺点。

发明内容

针对上述技术中存在的不足之处，本发明提供了一种阿扎那韦中间体的合成方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种阿扎那韦中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)酰胺反应：以L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯进行酰胺反应得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸；

(2)缩合与加氢反应：以4-(2-吡啶基)-苯甲醛和水合肼进行缩合反应，经加氢反应得到2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐；

(3)缩合反应：将2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐跟N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应得到阿扎那韦中间体N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-

苄基]肼。

反应式如下：

所述的步骤(1)酰胺反应是用原料L-叔亮氨酸和摩尔浓度为1mol/L-3mol/L的氢氧化钠水溶液混合，向得到的原料混合物中滴加氯甲酸甲酯，加热进行反应，调酸，萃取，得到 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。

所述的步骤(2)缩合与加氢反应是将4-(2-吡啶基)-苯甲醛与水合肼，甲醇，乙醇，异丙醇中任一种有机溶剂混合，加热至80℃-85℃，反应时间为2-3小时，进行缩合反应，得到产物，降温，加入钯炭，进行常压加氢反应24小时，过滤，通入氯化氢气体，析出固体，过滤，得到2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼盐酸盐。