[发明专利]一种斯诺普利单水合物晶体及其制备方法

说明书

本发明首次报道了一种新型的斯诺普利单水合物晶型，其制备方法，以及这种晶型在制备用于治疗肺动脉高压、高血压、充血性心力衰竭的药物组合物中的应用。其制备方法包括：将卡托普利、亚硝酸钠和EDTA‑2Na·2H2O溶于15±5wt%的食盐水中反应后，调节溶液pH从而使斯诺普利单水合物晶体析出。斯诺普利单水合物晶体可以稳定保存于4℃环境中，达12个月之久。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种新型的斯诺普利单水合物及其制备方法；以该斯诺普利新晶型为活性成分的药物组合物，以及斯诺普利单水合物及其组合物在制备治疗肺动脉高压、高血压、充血性心力衰竭的药物中的应用。

背景技术

卡托普利，又名开博通(Capoten, Cap)，是第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)（贾力.血管紧张素转化酶抑制剂的研究进展. 生理科学进展, 1985, 16: 229-234）。1977年，Ondetti等人完成了Cap的化学合成和初步药理实验工作。随后二十年，ACEI在世界各国被广泛用于治疗高血压和心力衰竭。九十年代以来，由于Cap的专利已到期，我国开始大量仿制该药以满足1-2.7亿高血压患者的需要，中国随即一跃成为世界最大Cap生产国。然而新型ACEI，如Enalapril和Lisinopril等正在逐步取代Cap。因此，我们认为利用和改造现有的Cap 生产工艺，生产出药效高、副作用少的Cap衍生新药，具有创新引领和拓展我国Cap生产的重大经济和科学意义。

ACEI，尤其是Cap，在美国等发达国家的使用为我们提供了大量宝贵的资料。口服Cap后，部分药物以原形经尿排泄，其余大部分主要代谢为二巯基共轭物(Cap-Cap)，其本身也有降压作用。现已知道急性肾衰是大量服用ACEI后常见的不良反应。约有1.2%的患者可出现蛋白尿，其中1/4的患者可能发展为肾病综合症。约有10%的患者在服用Cap的早期可出现味觉改变、药疹、药热、瘙痒和嗜酸细胞增多症。长期使用Cap 后，5-20%的患者可出现干咳，有时伴有喘息。极少数患者出现骨髓抑制现象。这些不良反应在无还原性巯基的ACEI(如Enalapril, Lisinopril等)中很少发生。那么，是否可以替换掉Cap中的还原性巯基，将其改造成带有NO的新药，同时利用NO扩张肾动脉，舒张支气管等作用克服Cap的不良反应。

斯诺普利(巯亚硝基卡托普利，S-nitrosocaptopril，CapNO)正是在这种思路的引导下产生的，其最早文献报道和化合物专利出现在1988~1989年，它是以Cap为化学母核，将Cap的巯基(-SH)改造为亚硝酰巯基(-SNO)后形成的一种在生物体内既可释放NO，又具有ACEI性质的双重功能化合物。根据RSNO类化合物的生化反应式，分解产物是RSSR(如Cap-Cap、Cap-SR)和NO，NO的氧化终产物是NO2和NO3。

CapNO是一种以sGC(soluble guanylate cyclase，可溶性鸟苷酸环化酶)为靶点的全新机制的药物。其主要药理作用包括：1.卡托普利母核的ACEI作用：持续扩张血管、降低肺动脉高压；2.NO的作用：直接对抗已生成的缩血管物质；选择性降低肺血管阻力、肺动脉压和轻度松驰呼吸道平滑肌从而降低呼吸道阻力、增加肺循环血流、改善肺的通气/血流比；抑制血小板的聚集；轻度抑制胃肠平滑肌；扩张离体和在体动物的血管，对各种高血压模型都有效；增加肿瘤的血流量与耗氧量从而增强肿瘤的放射治疗；降低眼内压和增加眼液流出而有利于青光眼的治疗。