[发明专利]一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法

说明书

本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法，片芯包含以片芯总重量计1～4％的苯磺酸左旋氨氯地平和3～12％的阿托伐他汀钙作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述辅料中不包括粘合剂；其制备方法为，阿托伐他汀钙采用湿法制粒，制粒时不使用粘合剂，将阿托伐他汀钙颗粒与苯磺酸左旋氨氯地平混合后压片。本发明片剂未加粘合剂，不仅简化了生产工艺，节约了生产成本，而且所得颗粒可压性更好，压制成的片剂活性成分溶出性能更优。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种不含粘合剂的苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，据调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，且此病的发病还呈年龄下降趋势。高血压和高血脂，不仅是导致心脑血管疾病的危险因素，而且两者之间关系密切。许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，他们的高血脂症的发病率较正常血压者高3-4倍。另一方面，许多高血脂症患者也常合并有高血压。高血脂和高血压两者互成因果关系。

研究显示，血胆固醇水平和血压之间通过多种生物学机制存在正相关。高脂血症患者的中心静脉压和血管硬化程度高于血脂控制良好的人群，未经治疗的高脂血症患者的中心静脉压要显著高于经降脂治疗的患者。故降压治疗和降脂治疗为临床上常用的联合治疗。

氨氯地平是80年代中期问世的第二代1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，属于新型长效钙通道阻断剂，对血管选择性较强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。1987年，苯磺酸氨氯地平片在美国批准上市(商品名：络活喜)，该药起效舒缓，持续时间长，用于治疗高血压，也可用于稳定型心绞痛患者，是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。

阿托伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。同时能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的水平。辉瑞公司研发的阿托伐他汀钙片的商品名为立普妥。

2004年辉瑞制药有限公司研制开发的苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片(商品名：)在美国上市。降低血压的同时有效降低胆固醇，是一种抗动脉粥样硬化的新型降压药，突破以往单纯降压治疗冠心病获益不足的瓶颈，进一步降低冠心病事件，且比两者的单方制剂用药更方便和经济。

美国辉瑞公司进一步的研究表明氨氯地平由等量的左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成，其中左旋氨氯地平是抗高血压和心绞痛的有效成分，其疗效是右旋氨氯地平的1000倍。美国Sepracor公司的研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。

若将苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀两者联合用药，可以同时治疗高血压和高血脂症，两者起到协同作用，与已上市制剂多达相比，不仅可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用；而且服药剂量小，大大提高了患者的顺应性，使患者的治疗更安全，更方便，具有很高的社会意义和经济意义。

苯磺酸左旋氨氯地平原料药稳定性较差，遇湿易吸潮，制备制剂时需避光，且对温度也较敏感。已上市药物苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)采用粉末直接压片的工艺进行生产，以避免在制粒和干燥过程中的湿热对主药苯磺酸左旋氨氯地平稳定性的影响。