[发明专利]一种柚皮素氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种柚皮素氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用，所述柚皮素氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，其化学结构式如下述式(I)所示；本发明的柚皮素氨基甲酸酯类化合物可用于制备治疗和/或预防神经退行性疾病

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种柚皮素氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。

AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senile plaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：(1)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；(2)采用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：Memantine Hydrochloride。但长期临床使用表明，这些药物可短期内缓解AD的症状，但不能从根本上有效阻止或逆转病程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。

AD病因复杂，至今尚未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平降低、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca²⁺平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧(ROS)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统的“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。