[发明专利]一种紫杉烷类中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种紫杉烷类中间体I、II的合成方法，属于药物合成领域。紫杉烷类中间体I的合成方法包括：在保护气氛围下，使(3R,4S)‑1‑(4‑甲氧苯基)‑3‑羟基‑4‑苯基‑2‑氮杂环丁酮与1,5‑双(卤代二异丙硅烷基)戊烷发生亲核取代反应。紫杉烷类中间体II的合成方法包括：将上述所制得的紫杉烷类中间体I用硝酸铈铵脱PMB保护基，得到化合物III；将所述化合物III与碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应。该合成方法的反应条件温和，成本低，且对环境友好，得到的紫杉烷类中间体，ee值高、纯度大、收率高，可以作为手性侧链用于紫杉烷类药物的合成。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种紫杉烷类中间体的合成方法。

背景技术

目前，癌症已成为危害人类健康的主要疾病，根据WHO的统计数据，全球癌症患者约有7600万人，死亡率达128.58/10万。同时，癌症对社会造成了重大的经济损失，为此，医药界投入了巨大的人力和财力。紫杉烷类药物作为广谱抗肿瘤药，由于具有显著的疗效，市场占有率呈逐年上升趋势，年销售额也呈现出快速增长的态势。2000年销售收入超过1亿美元，2002年销售额已达到5亿美元。国际市场多西他赛的售价约为12～15万美元/公斤，2005年在世界七大医药市场中，多西他赛与紫杉醇原料药的销售额将超过抗肿瘤药总额的10％，达到25亿美元以上。2010年法国赛诺菲-安万特公司的“泰索帝”销售额已达21.22亿欧元。2010年江苏恒瑞医药股份有限公司的“艾素”，占据了38.81％的国内市场份额，虽然略有下降，但依然排名榜首，法国赛诺菲-安万特的“泰索帝”和齐鲁制药厂的“多帕菲”分列二、三位，前三位市场份额高达88.49％，市场集中度较高。卡巴他赛，作为一个继紫杉醇和多西他赛之后获批的紫杉烷类药物，对抗前列腺癌有较好效果，其适应症可能进一步扩大。可能是因为欧美地区男性癌症患者中前列腺癌发病率已经超越肺癌，位居第一，FDA加速审批了该品种，并批准在美国上市。

因此，紫杉烷类药物已成为商家看好的品种，必将成为抗肿瘤化疗市场最有潜力的药物之一。成功开发出紫杉烷类药物新工艺，提高产品质量和收率，降低生产成本奠定将其推向市场的基础，必将产生巨大的经济效益和社会效益。

紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得的活性成分的化合物进行结构修饰，合成的一系列衍生物。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。天然产物紫杉醇是由植物短叶红豆杉树皮中提取出的有效抗癌成分，多西他赛、卡巴他赛是由欧洲红豆杉针叶中提取的前体物(紫杉烷类母环)经半合成的产物。

由于天然紫杉醇提取效率极低，紫杉烷类药物的合成，主要还是从10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)等紫杉烷类母环出发，与手性侧链偶联，再经过一系列处理得到。紫杉烷类母环和手性侧链的价格是该原料药生产的关键物料，成本占比极高。而紫杉烷类母环是天然提取物，因此，若能以低成本、低环境污染的方式合成手性侧链，将在紫杉烷类药物合成中获得极大优势。

WO2007051306A1和WO2014072996A2分别报道了以含有离去基团的手性内酰胺为关键中间体为13位侧链供体的方法，而13位侧链是一个极具优势的用于紫杉烷类药物合成的手性侧链。但是对于其中间体合成方法未见报道。有鉴于此，本发明提供一种合成该关键中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种紫杉烷类中间体I、II的合成方法，该方法的反应条件温和，成本低，且对环境友好，得到的紫杉烷类中间体可以作为手性侧链用于紫杉烷类药物的合成。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种紫杉烷类中间体I的合成方法，紫杉烷类中间体I的结构式为