[发明专利]一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。以阿维菌素为原料，经过单保护‑氧化‑亚胺化‑还原‑脱保护成盐得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。本发明方案成本低，周期短，制得的甲维盐收率85%以上，精品含量可达98%。本工艺经过生产验证后，工艺和质量都非常稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

甲维盐，全称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，白色或淡黄色结晶粉末，溶于丙酮和甲醇、微溶于水、不溶于己烷。与阿维菌素比较首先杀虫活性提高了3个数量级，对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼触杀作用，在非常低的剂量(0.084~2g/ha)下具有很好的效果，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，另外扩大了杀虫谱，降低了对人畜的毒性。

甲维盐的合成方法，沿用1994年Raymond J.Cvetovich等报道的生产工艺，即以阿维菌素为起始原料，保护C5-羟基，C4-羟基氧化成C4=O，接着与胺化剂生成亚胺，还原成胺，然后脱去C5-羟基保护，最后与苯甲酸成盐得目标化合物。

近年来关于甲维盐的合成报道有：

CN103408622以阿维菌素B1为原料，依次进行C5羟基保护-C4羟基氧化-胺化还原-脱保护-成盐合成甲氨基阿维菌素，具体是，第一步二氯甲烷作溶剂，氯甲酸烯丙酯保护C5-羟基，反应结束后调节pH=7，二氯甲烷萃取，脱溶得5位保护的阿维菌素B1，第二步乙酸异丙酯为溶剂，复合氧化剂（二甲基亚砜、三乙胺和二氯化磷酸苯酯）氧化C4-羟基氧化成C4=O，反应结束，二氯甲烷萃取，调节pH为7-8，脱溶得纯净的5-O-甲酸烯丙酯基-4-羰基-阿维菌素B1，第三步乙酸异丙酯为溶剂，氯化锌催化下，七甲基二硅氮烷为亚胺化试剂，反应完全后，加入乙醇和硼氢化钠将亚胺还原为甲胺基，反应完全后，加入冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时，加入氢氧化钠溶液调节pH为8，静置，过滤，乙酸异丙酯萃取，脱溶得5位保护的5-O-甲酸烯丙酯基-4-甲氨基-阿维菌素B1。第四步乙醇作溶剂，在催化剂四(三苯基磷)钯催化下硼氢化钠脱C5-羟基保护，反应结束后，调节pH7-8，乙酸异丙酯萃取，脱溶得甲胺基阿维菌素B1，最后与苯甲酸成盐得目标化合物，收率78.4%，该工艺简称五步法，每步反应结束后都需要脱溶后处理。

CN103012525以阿维菌素为原料，经过同步氧化-选择性胺化-还原-苯甲酸成盐四步反应制得甲胺基阿维菌素，即第一步二氯甲烷为溶剂，阿维菌素加入复合氧化试剂将C5-羟基和C4-羟基同步氧化为羰基，酸性溶液调pH2-3，终止反应，收集二氯甲烷相，调节pH至7，脱溶得同步氧化产物，第二步乙酸异丙酯为溶剂，催化下七甲基二硅氮烷为亚胺化试剂将C4-羰基氧化成亚胺中间体，而C5羰基不变，第三步在第二步结束后加入乙醇和还原剂，用酸调节pH2-3，终止反应，再用碱性溶液调节pH至7，将C4亚胺基和C5羰基同步还原，得甲胺基阿维菌素的乙酸异丙酯溶液，最后再与苯甲酸成盐得目标化合物，产率为41.1%-61.2%，纯度为48.3-62.5%。该工艺为二步法合成甲维盐，其中胺化-还原-成盐三步反应，以乙酸异丙酯为溶剂，采用一锅法，简化了C5羟基保护和脱保护，但收率低，意味着成本高。

现有工艺存在以下问题：①使用昂贵催化剂四（三苯基磷）钯②反应结束后需要多次后处理，由于上述原因造成甲维盐的工艺复杂，成本高。

由于甲维盐类产品的高仿效、高性价比、高杀虫谱、超级安全性，市场上暂还不具有替代甲维盐的产品，因此研究低成本，高收率、高含量的甲维盐合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的制备工艺复杂，成本较高，副产物较多的问题，而提供了一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法。