[发明专利]抗糖尿病药格列美脲的制备方法

权利要求书

1.抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为C24H34N4O5S，其特征在于：制成所述抗糖尿病药格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①在叔戊醇与发烟硫酸存在下于18～23℃下进行接触反应，TLC检测反应结束，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩，加入水与乙醇进行重结晶，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②；

（2）将步骤（1）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②在阴离子交换树脂存在下与氯化铵于35～45℃下反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至2～8℃并慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③；

（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③在三乙醇胺（TEA）、二氯甲烷（DCM）存在下加入反-（对甲基环己基氨基）丙酸酐④，不断搅拌，反应一段时间，TLC检测完成，降温，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲⑤，即抗糖尿病药格列美脲。

2.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①参考专利号CN201710719291.3的制备。

3.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①、

叔戊醇与发烟硫酸的用量摩尔比为1:10～20：5～8，优选情况下，3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①、叔戊醇与发烟硫酸的用量摩尔比为1:15：6.5。

4.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的氯化铵以溶液的形式加入，优选情况下选择氯化铵的饱和溶液。

5.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的萃取剂为异丙醚或异甲醚。

6.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的阴离子交换树脂的用量为2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②重量的15～35%，2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②与氯化铵的用量摩尔比为1:2～5，优选情况下，阴离子交换树脂的用量为2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②重量的20～25%，2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②与氯化铵的用量摩尔比为1:2～3。

7.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的反应时间为6～8小时，降温后温度为0～5℃。

8.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的三乙醇胺（TEA）与二氯甲烷（DCM）的体积比为1:1～2.5,优选情况下，三乙醇胺（TEA）与二氯甲烷（DCM）的体积比为1:1.3～2。

9.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③与反-（对甲基环己基氨基）丙酸酐④的用量摩尔比为1:1.2～1.6，优选情况下，2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③与反-（对甲基环己基氨基）丙酸酐④的用量摩尔比为1:1.3～1.4。