[发明专利]抗糖尿病药格列美脲的制备方法

说明书

抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰]‑3‑(反式‑4‑甲基环己基)‑脲,其化学式为C24H­­34N4O5S；本发明的目的在于克服现有的制备抗糖尿病药格列美脲的方法中的缺陷，提供一种工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和的制备抗糖尿病药格列美脲的方法。

所属技术领域

本发明涉及有机合成路线设计及其制备技术领域，尤其涉及抗糖尿病药格列美脲。

背景技术

格列美脲为磺酰类降糖药物，由德国HoechstMarionRoussel公司80年代研制开发，首先在德国上市。格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快，较少引起较重低血糖。口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收，2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性，而M2没有此活性。

虽然制备抗糖尿病格列美脲的合成方法有很多种，都能得到目标产物，但仍然存在反应步骤多、生产成本高、后处理困难及反应条件苛刻等缺陷，所以有必要寻求一种工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和等特点的抗糖尿病药格列美脲的制备方法。现有专利号CN201710719291.3报道了格列美脲关键中间体的制备方法，该方法采用化合物A3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺。其反应路线为：

。

因此本发明人采用专利号CN201710719291.3制备的格列美脲关键中间体为原料进行制备具有工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和等特点的抗糖尿病药格列美脲。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备抗糖尿病药格列美脲的方法中的缺陷，提供一种工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和的制备抗糖尿病药格列美脲的方法。与现有技术相比，采用本发明提供的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，反应步骤简单，反应收率得到了有效的提高，特别地，采用阴离子交换树脂催化，氯化铵作为胺源磺酰胺生成反应处理简单，产品纯度高，质量可控，并且反应温和，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

抗糖尿病药格列美脲的制备方法，制成所述抗糖尿病药格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①在叔戊醇与发烟硫酸存在下于18～23℃下进行接触反应，TLC检测反应结束，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩，加入水与乙醇进行重结晶，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②；