[发明专利]一种沃替西汀和布洛芬新盐型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种沃替西汀和布洛芬新盐型，具有以两个沃替西汀分子和两个布洛芬分子通过氢键结合构成R4 4(12)四聚体合成子的基本结构单元，其空间群为三斜P‑1晶系。本发明还公开了所述沃替西汀和布洛芬新盐型的制备方法，(1)将沃替西汀与布洛芬溶解于溶剂中，加热回流溶解反应；(2)反应完成后，所得溶液静置至析晶完全，获得沃替西汀和布洛芬新盐型。该方法操作简单，重现性好，制备的新盐型同时沃替西汀治疗成人重度抑郁症和布洛芬治疗解热阵痛抗炎的药效，且具有良好的热力学稳定性。

技术领域

本发明涉及一种药物新盐型与制备方法，尤其涉及一种沃替西汀和布洛芬新盐型及其制 备方法。

背景技术

2017年上半年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准23个新药，包括16个新分子实 体和7个新生物制品，在这16个化学药品中有8个药物(Parsabiv、Xermelo、Kisqali、Xadago、 Symproic、Zejula、Ingrezza、Baxdela)是以盐的形式上市。据统计，大约70-80％的药物候选 者由于最终的理化性质的缺陷，导致研发失败而最终不能上市，所以改善药物的理化性质对 于新药研发具有十分重要的意义。药物新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)， 在氢键的作用力下与药物活性有效成分(API)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。 在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分(API)通过成盐的方式来 改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性 质。在选择共晶物质(CCF)的时候，选择药物作为结合配体自组装形成新盐型不仅保存了 两种药物各自的疗效，且可以明显改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。相比纳米 晶、固体分散剂和药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿 性、稳定性及生物利用度方面优势明显，并且药物新盐型的研制成功能够打破新药的专利壁 垒。

沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司联合研制开发，于2013年9月在美 国上市，用于治疗成人重度抑郁症。沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌 嗪，分子式为C18H22N2S，其结构式如式a所示。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，化学名 称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式为C13H18O2，其结构式如式b所示。

研究表明，神经元突触处单胺能(主要包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去肾上腺素(NE))神经递质的消除可引发一些情感性疾病。抗抑郁药物主要通过阻断突触前膜5-HT的摄入、提高突触间隙的5-HT浓度、促进突触间的传递功能，从而达到缓解抑郁症的效果。目前上市的抗抑郁药大多有广谱的单胺能作用，并且伴随一系列的不良反应，包括恶心呕吐、异常心脏节律、一定的肝功能损伤等。沃替西汀具有5-HT3/7受体拮抗剂5-HT1A受 体激动剂5-HT1B受体部分激动剂和5-HTT抑制剂等多重活性，可通过多种途径有效提高突触间隙处5-HT浓度，并增强突触后活性，其不良反应常表现为轻度的恶心和眩晕，在治疗重度抑郁症方面的效果显著，患者在治愈后复发的可能性较低。但其药物活性成分(API)具有水溶性低(0.1mg/mL)，稳定性差等理化性质缺陷，导致其上市的产品是一种沃替西汀的氢溴 酸盐，商品名为Brintellix。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沃替西汀和布洛芬新盐型。