[发明专利]一种枸橼酸西地那非的制备方法在审
| 申请号： | 201810083682.5 | 申请日： | 2018-01-29 |
| 公开（公告）号： | CN108117555A | 公开（公告）日： | 2018-06-05 |
| 发明（设计）人： | 周赛冬 | 申请（专利权）人： | 广州小桔生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 张春水;唐京桥 |
| 地址： | 510230 广东省广州市海*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 枸橼酸西地那非 制备 成盐反应 二氯甲烷 非水溶液 化学药物 磺化反应 甲基哌嗪 取代反应 西地那非 亚硫酰氯 氯磺酸 生成式 枸橼酸 产率 | ||
1.一种枸橼酸西地那非的制备方法，其特征在于，包括：
a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；
b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷，加入N-甲基哌嗪，20～30℃下进行取代反应，得到西地那非；
c)在西地纳非水溶液中加入枸橼酸，调节pH，进行成盐反应，得到枸橼酸西地那非。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中调节pH具体为调节pH值至3～4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(Ⅲ)所示结构的化合物缩合成环，得到式(Ⅰ)所示结构的化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅲ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(Ⅳ)所示结构的化合物溶于乙酸乙酯中，调节pH值至酸性，加入铁粉，60～65℃回流40～60min，加水，60～65℃维持温度搅拌，进行还原反应，得到式(Ⅴ)所示结构的化合物；
将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应，得到式(Ⅲ)所示结构的化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，调节pH值至酸性具体为：
调节pH值至2～3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，60～65℃维持温度搅拌的时间为3h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应的温度为70～80℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)进行反应的温度为80～90℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物具体为：
在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物，25～30℃维持温度搅拌后，加入亚硫酰氯，回流条件下进行磺化反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)进行取代反应之后，得到西地那非之前，还包括：
蒸馏结晶。
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