[发明专利]一种枸橼酸西地那非的制备方法

说明书

本发明属于化学药物领域，尤其涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。本发明提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法，包括：a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷，加入N‑甲基哌嗪，20～30℃下进行取代反应，得到西地那非；c)在西地纳非水溶液中加入枸橼酸，调节pH，进行成盐反应，得到枸橼酸西地那非。实验结果表明，本发明制备方法制备得到的枸橼酸西地那非产率高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度高。

技术领域

本发明属于化学药物领域，尤其涉及一种枸橼酸西地那非的制备方法。

背景技术

枸橼酸西地那非(Sildenafil citrate)是治疗男性勃起功能障碍(Erectiledysfunction，ED)的口服药物。该类药物于1998年3月由美国FDA批准上市，商品名称为万艾可/Viagra，经临床验证其对ED患者的治疗安全有效。在勃起功能障碍领域的临床应用。此外，枸橼酸西地那非还可用于肺循环高压、高原病、妇女不孕症和肺动脉高压等疾病的治疗。

但目前枸橼酸西地那非的制备方法产率不够高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度不够高。

发明内容

本发明提供了一种枸橼酸西地那非的制备方法，用于解决现有制备方法制备枸橼酸西地那非产率不够高、制备得到的枸橼酸西地那非纯度不够高的问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种枸橼酸西地那非的制备方法，包括：

a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；

b)将式(Ⅱ)所示结构的化合物溶于二氯甲烷，加入N-甲基哌嗪，20～30℃下进行取代反应，得到西地那非；

c)在西地纳非水溶液中加入枸橼酸，调节pH，进行成盐反应，得到枸橼酸西地那非。

优选的，步骤c)中调节pH具体为调节pH值至3～4。

优选的，式(Ⅰ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：

将式(Ⅲ)所示结构的化合物缩合成环，得到式(Ⅰ)所示结构的化合物；

优选的，式(Ⅲ)所示结构的化合物按照以下方法制备得到：

将式(Ⅳ)所示结构的化合物溶于乙酸乙酯中，调节pH值至酸性，加入铁粉，60～65℃回流40～60min，加水，60～65℃维持温度搅拌，进行还原反应，得到式(Ⅴ)所示结构的化合物；

将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应，得到式(Ⅲ)所示结构的化合物。

优选的，调节pH值至酸性具体为：

调节pH值至2～3。

优选的，60～65℃维持温度搅拌的时间为3h。

优选的，将式(Ⅴ)所示结构的化合物在碱性条件与2-乙氧基苯甲酸和亚硫酰氯进行搅拌反应的温度为70～80℃。

优选的，步骤c)进行反应的温度为80～90℃。

优选的，步骤a)在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物和亚硫酰氯，经磺化反应生成式(Ⅱ)所示结构的化合物具体为：

在氯磺酸中加入式(Ⅰ)所示结构的化合物，25～30℃维持温度搅拌后，加入亚硫酰氯，回流条件下进行磺化反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。