[发明专利]一种多功能脑神经元靶向多肽及其在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种多功能脑神经元靶向多肽及其在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。本发明所述的多肽包括一段靶向血脑屏障的肽链X和一段靶向神经元肽链Y，中间用柔性肽链L将二者相连，其结构为X‑L‑Y或Y‑L‑X。该多肽具有比原单一靶向肽(X或Y)更强的脑靶向性和神经元靶向性，连有该靶向多肽的纳米递释系统可以将更多的药物精准递送至中枢神经元部位，大幅提高对阿尔茨海默病的治疗效果；同时靶向修饰更简便、可控，用量减少，经济成本降低，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种靶向脑部神经元的多肽及其在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

现有技术公开了阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是痴呆疾病中最常见的一种类型，临床主要表现为进行性认知功能障碍、记忆力减退及性格和行为改变。据统计，随着人口老龄化的加剧，AD的发病率正逐年上升，目前全球AD患者约有4.7千万，预计到2050年，AD患者的人数将达到1.3亿。由于AD病因复杂、病程漫长(潜伏期长达10～25年)，在临床确诊时，常因患者脑组织中已经凋亡的神经元无法再生，迄今仍无有效药物或治疗方案可以逆转病程。AD已成为危害老年人健康和生命的主要疾病之一，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。

现代医学研究认为，中枢神经元细胞内β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的过量生成和聚集以及tau蛋白的过度磷酸化是导致AD发生和发展的重要因素，二者均对中枢神经元正常功能的发挥造成严重影响，因而，业内人士认为中枢神经元是AD治疗药物及制剂干预的主要靶部位。但研究显示，由于血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，以及药物入脑后全脑分布的特性，真正到达AD病变部位的药量极低。如何使药物有效跨越BBB，并浓集于中枢神经元成为AD治疗研究的难点和关键点。

为了解决这个问题，本课题组前期构建了级联靶向纳米递释系统，通过在纳米系统表面同时修饰靶向BBB和神经元的双功能基(均为多肽)，能一定程度上提高多肽/基因药物透过BBB、进入中枢神经元的量，改善对AD的治疗效果；但所述递释系统需修饰两种靶向肽，存在用量较多，制备较复杂，且靶向效率不够高等缺点。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种集脑靶向和神经元靶向功能于一体的多肽及其在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术如级联靶向纳米递释系统需同时修饰双靶多肽存在的弊端，提供一种新的多功能脑神经元靶向多肽及其在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，尤其是一种集脑靶向和神经元靶向功能于一体的多肽，该多肽具有比原单一靶向肽更强的脑靶向性和神经元靶向性，连有该靶向多肽的纳米递释系统可以将更多的药物精准递送至中枢神经元部位，大幅提高对AD的治疗效果；同时靶向修饰更简便，用量减少，经济成本降低，具有广阔的应用前景。

本发明所述的一种多功能脑神经元靶向多肽，其特征在于，该多肽包括一段靶向BBB肽链X和一段靶向神经元肽链Y，中间用柔性肽链L将二者相连，其结构为X-L-Y或Y-L-X。

本发明中，所述靶向BBB肽链X选自脑靶向多肽TGN(TGNYKALHPHNG)、Angiopep-2(TFFYGGSRGKRNNFKTKRY)、CGN(CGNHPHLAKYNGT)、C3(ASKKPKRNIKA)、T7(HAIYPRH)、mApoE(CWGLRKLRKRLLR)中的任意一种。

本发明中，所述靶向神经元肽链Y选自神经元靶向肽Tet1(HLNILSTLWKYR)、RVG29(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG)、TAxI环肽(SACQSQSQMRCGGG)、Penetratin(RQIKIWFQNRRMKWKK)、硬脂酰八精氨酸肽(Stearyl-R8)、Tat(YGRKKRRQRRR)中的任意一种。