[发明专利]一种2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法

说明书

本发明提供一种2‑氨基‑5‑卤代吡啶的制备方法，包括步骤：于溶剂中，在酸性催化剂的催化下，4‑氰基‑1‑丁炔和卤素单质X₂经加成反应得到4,4,5,5‑四卤代正戊腈；4,4,5,5‑四卤代正戊腈和氨经吡啶环化得到2‑氨基‑5‑卤代吡啶。本发明方法制备条件温和，安全环保，成本低，选择性高，副产物少，产物收率高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

2-氨基-5-卤代吡啶包括2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶和2-氨基-5-溴吡啶；2-氨基-5-氯吡啶可用于制备贝曲沙班、依托西布、佐匹克隆等药物，另外，由2-氨基-5-氟吡啶、2-氨基-5-溴吡啶可制备其它药物，由此可见，2-氨基-5-卤代吡啶是一类重要的吡啶衍生物。

目前报道的2-氨基-5-卤代吡啶的制备方法多以价格较高的2-氨基吡啶为起始原料：

如，中国专利文献CN106432069A以2-氨基吡啶为原料，经过盐酸、次氯酸钠氯代制备2-氨基-5-氯吡啶，单步收率77％。尽管该方法利用盐酸和次氯酸钠产生的低浓度氯气进行氯代反应，5-位选择性有所提高，但是仍生成较多2-氨基-3,5-二氯吡啶，选择性欠佳，副产物较多。

又如，文献报道将2-氨基吡啶经硝酸-硫酸硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶，然后乙酰化反应得到2-乙酰氨基-5-硝基吡啶，铁粉还原得到2-乙酰氨基-5-氨基吡啶，经亚硝酸异戊酯重氮化制备2-乙酰氨基吡啶-5-四氟化硼重氮盐，热解后得到2-氨基-5-氟吡啶，总收率仅14.9％；参见“高等化学学报2008，22卷4期，624-629”，描述为如下合成路线1：

以上合成路线1方法中，硝酸-硫酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保，同时反应选择性差，需要进行2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的分离，2-氨基-5-硝基吡啶的收率仅41％；重氮盐稳定性差，温度控制要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，操作安全性差，总收率低，不利于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种安全环保的2-氨基-5-卤代吡啶的简便制备方法，可用于制备2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-氟吡啶或2-氨基-5-溴吡啶，本发明方法制备条件温和，安全环保，成本低，选择性高，副产物少，产物收率高，适于工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种2-氨基-5-卤代吡啶的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂中，在酸性催化剂的催化下，4-氰基-1-丁炔和卤素单质X₂经加成反应得到4,4,5,5-四卤代正戊腈；

(2)4,4,5,5-四卤代正戊腈和氨经吡啶环化得到2-氨基-5-卤代吡啶。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或乙腈氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂和4-氰基-1-丁炔的质量比为(1.0-10.0)：1；优选的，步骤(1)中所述溶剂和4-氰基-1-丁炔的质量比为(5.0-9.0)：1。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述酸性催化剂为氢溴酸、盐酸、氢碘酸、三氯化铁、二氯化铁、氯化锌、氯化铜或氯化亚铜中的一种；步骤(1)中所述酸性催化剂与4-氰基-1-丁炔的摩尔比为0.005-0.03:1。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述卤素单质X₂为Cl₂、Br₂或F₂中的一种；步骤(1)中所述卤素单质X₂和4-氰基-1-丁炔的摩尔比为(1.0-4.0):1。