[发明专利]手性哌嗪酮衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，还原氨化反应的温度为‑10℃‑0℃，氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的手性哌嗪酮衍生物；反应路线如下：其中，保护基团X为苄氧羰基或叔丁氧羰基；R为甲基、乙基、异丙基、异丁基、羟乙基、苄基、对羟基苄基等；R’为甲基、乙基等。

技术领域

本发明涉及手性化合物合成技术领域，尤其涉及一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法。

背景技术

哌嗪(式1)及其衍生物是非常有用的医药分子片段，而且被认为在药物分子的药效、药理方面起着非常重要的作用；比如在抗癌药物伊马替尼(Imatinib，式2)、抗生素环丙沙星(Ciproloxacin吗，式3)和抗帕金斯病药物吡贝地尔(Piribedil，式4)的分子中都存在取代的哌嗪结构，上述各分子的分子式如下：

另外则有一些药物分子中含有手性的哌嗪结构或者哌嗪酮结构，如HIV抑制剂印地那韦(Indinavir，式5)含有手性的哌嗪结构，(-)-Nutlin-3(式6)含有哌嗪酮片段，上述各分子的分子式如下：

WO2013050424报道了具有潜在治疗中枢神经或末梢神经的系列化合物，其关键的合成原料则是式7所示的手性哌嗪酮化合物：

以上实例表明具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物是一类关键的手性药物中间体，开发其高效的合成方法具有现实意义，其中式(Ⅳ)如下：

对于哌嗪环以及哌嗪衍生物的合成，文献有一些报道，但都局限于非手性哌嗪衍生物的合成；手性的不对称合成则较少。对于具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物消旋体的合成，早期的文献(US2700668，1952)是通过乙二胺、乙醛和氢氰酸反应来制备，该反应原料毒性高，工艺污染大，其反应路线如下：

专利US2006/199817A1报道了通过乙二胺和2-溴丙酸甲酯在醇溶剂中加热来合成其消旋体，其反应路线如下：

也有文献(AngewandteChemie,International Edition,2015,54，179-183)报道用2-氯丙酸乙酯等，但收率都较低。

对于式(Ⅳ)所示的手性甲基哌嗪酮不同异构体的合成，文献ChemicalCommunications,2012,48(71),8892-8894和专利WO2013/7371A2报道了动力学拆分的方法。式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮消旋体在5-10mol％的手性试剂(式14)的存在下，与式13所示的化合物发生一些列的选择性反应。R异构体反应较慢，最终以游离的形式存在较多，产物两种构型的选择性只有90/10；而S构型反应较快，较多的以酰胺的形式存在，产物酰胺两种构型的比例为79/21。以上方法虽然提供了一种新的尝试，但是结果并不理想，而且需要合成式14所示的手性试剂和式13所示的拆分试剂，实用性较低。

文献Tetrahedron:Asymmetry 2008，(19)1689-1697报道了以手性结构进行诱导来合成手性的哌嗪酮。文献中从化合物15开始，对其进行选择性的脱保护而得到两个不同构型的化合物16和17，后者可以选择性地诱导引入R取代基，形成两个不同构型的哌嗪酮。但是该法路线冗长，首先要多步骤合成化合物15，且化合物18，19要脱保护等。