[发明专利]苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

本发明涉及苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述苯甲酰胺类化合物由式(I)所示，其为STAT3抑制剂，可以用于预防和/或治疗与STAT3活性相关的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

信号传导与转录激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)蛋白家族发挥这信号转导和转录调控的双重功能。虽然STAT家族各成员结构相近，但是却各自参与了不同的细胞过程。目前已经分离纯化的STAT家族成员有7个，即STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5A，STAT5B和STAT6。

作为STAT家族的一员，STAT3在癌症的发生与发展、炎症、缺血/再灌注损伤和干细胞自我更新等方面发挥着重要的作用。STAT3可被受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶激活。当细胞因子与其受体结合后，受体发生二聚化并导致JAK激酶发生磷酸化，进而使得STAT3分子C-末端的酪氨酸残基(Tyr705)发生磷酸化，通过其SH2区形成二聚体而激活，并转移到细胞核内与特异的DNA序列结合，调控靶基因的转录。此外，另外，位于Stat3转录激活结构域中的Ser727被MAPK或mTOR通路进一步激活，调控Stat3转录活性，这并且被认为是其完全激活所必需的。除了Tyr705和Ser727的磷酸化之外，Lys685的乙酰化可稳定Stat3二聚体，调控Stat3活性。

目前，已经有一些STAT3抑制剂进入了临床研究阶段，用于肿瘤治疗和自身免疫性疾病。波士顿生物医学公司开发的STAT3抑制剂napabucasin 2016年6月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗胃食管交界处癌，目前处于III其临床试验阶段；在2016年11月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌，目前处于III其临床试验阶段。还有一些STAT3抑制剂也在进行各种临床试验研究，如GLG公司开发的STAT3抑制剂GLG-302正处于I期临床试验中，用于治疗肿瘤、多囊肾病；

GLG-801用于治疗肾病白血病、银屑病，处于II期临床试验。Moleculin生物技术开发的STAT3抑制剂MOL-4249，用于轻至中度银屑病的治疗，目前处于Ⅱ期临床试验阶段；Takeda公司的AK-114用于治疗溃疡性结肠炎，正处于II期临床研究阶段。

STAT3已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的STAT3抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种新的STAT3抑制剂，其制备方法、药物组合物和用途，此类STAT3抑制剂对高表达STAT的肿瘤细胞，特别是人前列腺癌细胞DU-145有较强的抑制活性，从而对由STAT3介导的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中

R₁选自氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、卤素、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基；

R₂选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被m个Ra取代；或者所述的6-10元芳基或5-10元杂芳基是与4-6元环烯烃或4-6元杂环烯烃稠合的6-10元芳基或5-10元杂芳基；