[发明专利]一种恩格列净中间体的合成方法

权利要求书

1.一种恩格列净中间体的合成方法，包括以下步骤：

1)合成(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；

2)(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃与4-碘苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；

3)(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，

其特征是，所述步骤1)的合成方法为：4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯在-5～0℃进行反应，反应完毕所得产物再与(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应，得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃。

2.如权利要求1所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的具体步骤为：

①反应容器中加入溶剂二氯甲烷和4-羟基苄基氯，控温-5～0℃滴加甲基磺酰氯，滴毕后继续维持-5～0℃下反应，反应完毕后减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状物；

②上述油状物加入四氢呋喃溶解，然后加入(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂，加热回流反应，反应完毕后减压蒸馏回收溶剂四氢呋喃，加入萃取溶剂二氯甲烷或者乙酸乙酯，再加入水，采用浓盐酸调pH＝4～5，静置分层，有机相经洗涤、干燥后得到含有(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃的料液；料液直接用于下一步反应，或者经减压蒸馏后进行下一步反应。

3.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺或者三乙胺。

4.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤②采用的萃取溶剂为步骤①收回的二氯甲烷。

5.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5。

6.如权利要求5所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.05～1.20。

7.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述4-羟基苄基氯、(S)-3-羟基四氢呋喃和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5：1.1～1.6。

8.如权利要求2所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤①的反应时间为1～2h；所述步骤②的反应时间为4～5h。

9.如权利要求2-8中任意一项所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤②采用的萃取溶剂为乙酸乙酯，所述步骤2)为：步骤1)的料液中直接加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃。

10.如权利要求2-8中任意一项所述的一种恩格列净中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)为：步骤1)的减压蒸馏后的产物加入乙酸乙酯溶解，然后加入4-碘苯胺和氯化锌，加热回流反应，反应完毕后降至室温，加入4-5倍体积的水，静置分层，有机相经洗涤、干燥、降温析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃。