[发明专利]一种恩格列净中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种恩格列净中间体的合成方法。该合成方法以4‑羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)‑3‑羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4‑碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)‑3‑(4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用的原料简单易得，操作步骤简单，后处理简单，产品的收率高，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种恩格列净中间体——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

恩格列净(empagliflozin)，化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C₂₃H₂₇ClO₇，分子量:450.91。化学结构式如下：

恩格列净是高选择性的SGLT2抑制剂，拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收从尿中直接排糖。除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。恩格列净安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险以及肾病进展，是全球首个经大型心血管结局研究(EMPA-REG OUTCOME)证实能降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物。

原研文献CN102574829A、CN102549005A公开了一种恩格列净的合成方法，其合成路线如下所示。

上述合成路线中，(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃(Ⅴ.1)是合成恩格列净的一种重要的中间体，在上述专利中采用的合成方法为：以2-氯-5-碘苯甲酸(IX.1)为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(Ⅷ.1)，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成化合物Ⅶ.1，羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃。上述合成路线采用了价格昂贵的起始原料2-氯-5-碘苯甲酸，使用了大量高毒性的草酰氯，且后处理复杂，不适宜于工业化生产。

中国专利CN107311962A公开了一种(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示。具体为：1)以4-氟甲苯与(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，无机碱作为催化剂进行反应得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；2)所得产物在BPO(过氧化二苯甲酰)催化下，与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)在催化剂路易斯酸作用下，(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃再与4-溴苯胺进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)所得产物经重氮化反应后，再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用了简单易得的4-氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1-2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩格列净中间体的合成方法。该合成方法以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该合成方法采用的原料简单易得，操作步骤简单，后处理简单，产品的收率高，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种恩格列净中间体——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：

1)合成(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃(化合物Ⅲ)；