[发明专利]一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺

说明书

本发明公开一种制备维格列汀中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的工艺，该工艺是以盐酸金刚烷胺为起始原料，通过H2SO4/HNO3混酸反应，KOH/H2O碱解，醇提取制得3‑氨基‑1‑金刚烷醇。主要特征在于碱解后采用醇提取工艺进行分离纯化，从而极大地提高产物收率。该制备工艺原料易得，反应快速，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，属于化学合成制备技术领域。

背景技术

糖尿病是一种由多种病因引起的以失控的慢性高血糖为其特征，并伴随多种并发症的代谢性疾病，近年来，糖尿病的发病率逐年攀升，已成为21世纪威胁人类健康的三大慢性疾病之一。截止到2015年，全球糖尿病患者已超过4亿，预计到2040年，全世界糖尿病患者人数将上升至6.42亿，糖尿病已然成为全球的公共健康问题。

糖尿病的发病原因主要是由于胰岛素分泌不足和(或)作用功能缺陷。临床上，糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病患者占90％以上。目前，治疗II型糖尿病除了注射胰岛素外，主要靠口服药物治疗。传统的治疗糖尿病的口服药物主要包括：磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶制剂类等，然而，这些药物会导致肥胖、乳酸性中毒、低血糖和其他不良反应等，因此，不利于糖尿病患者的长期用药。近年上市的糖尿病治疗药物二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，因其降糖疗效确切、低血糖风险低、不引起肥胖等优点而被广泛地应用。

维格列汀，化学名称：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)]乙酰基]吡咯烷-2-腈(结构式如下)；是诺华制药公司开发的一种具有高选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂，临床上，维格列汀单独使用或与其它抗糖尿病药物联合使用均可有效的控制血糖。2008年，维格列汀在欧洲上市，2011年以商品名“佳维乐”进入中国市场，目前已经在世界上很多国家上市，有较好的发展前景。

3-氨基-1-金刚烷醇是维格列汀合成的重要中间体，其分子式：C10H17NO；分子量：167.25；熔点：265℃；性状：白色晶体。其结构式如下：

目前，文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有以下8种：

[1]Khusnutdinov RI，Shchadneva NA，Mukhametshina LF et al.SelectiveHydroxylation of Adamantane and Its Derivatives[J].Russian Journal of OrganicChemistry.2009，45(8)：1137-1142.中以金刚烷胺为原料，CBr4作溶剂，六羰基钼作催化剂，140～180℃下回流制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率为80％。