[发明专利]一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法

说明书

本发明首次公开了一种合成3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以2‑氧代‑5,6‑二氢吡啶‑2H‑1‑羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后氰基水解以及脱氨基保护基制得3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐(化合物I)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学，具有广阔的市场前景。

目前关于3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成没有文献报道，化合物I的类似物哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷的合成也不多见。

专利CN104302636A中报道了如下合成方法：

试剂和条件：(a)NaBH₄，乙醇，室温，过夜；(b)DIPEA，DMAP，叔丁基二苯基氯硅烷，DCM，0℃～室温，两步收率：11.5％；(c)DMAP，二碳酸二叔丁酯，回流，过夜，收率：98％；(d)三乙基硼氢化锂，THF，-50℃，2h，收率：71.2％；(e)对甲苯磺酸吡啶鎓盐，三乙胺，甲醇，56.3％；(f)氯化铵，150℃，2h，收率：85.6％；(g)二乙基锌，二碘甲烷，DCM，0℃～室温，3h，收率：60.3％；(h)TBAF，THF，室温，12h，收率：91.1％；(i)NaIO₄，RuCl₃，乙腈，四氯化碳，室温，1.25h，收率：32.5％。

该方法报道了以(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(化合物II)为原料，经过酯基还原得到化合物VII；羟基保护得到化合物VIII；氨基保护得到化合物IX；羰基还原后甲基化得到化合物XI；甲氧基消除得化合物XII；关环丙烷得化合物XIII；再经过脱羟基保护基得化合物XIV；最后羟甲基氧化得化合物XV。本路线合成得到了一种哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷，反应路线较长，九步收率只有0.69％，反应操作比较繁琐，不适宜工业化生产。

专利WO2014141132中报道了如下合成方法：

试剂和条件：(j)Jones试剂，丙酮，0℃，1h，收率：75％；(k)溴化苄，DIPEA，DCM，室温～回流，收率：80％；(l)叔丁醇钾，三甲基碘化亚砜，室温～-12℃，4h；(m)邻苄基羟胺，EA，回流，过夜，两步收率：77％；(n)甲基磺酸，EA，42℃，3h，收率：92％； (o)硼氢化钠，丙酸，EA，浓硫酸，室温～-20℃，2h，收率：39％。

该路线合成得到了(1S,2S,6R)-5-苄氧氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸苄酯(化合物 XXVII)，该路线存在以下问题：选用的起始原料不易得到，第二步反应用到溴化苄，刺激性比较大，环境不友好；整个路线经过6步反应，总收率为16.5％，收率较低，且工艺成本较高，不环保。

发明内容

发明目的：本发明的目的是首次提供合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸及其盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，操作简便，收率高，适于大规模制备。

以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2] 环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。