[发明专利]一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种新的合成2‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑1‑甲酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以N‑取代‑1,2,3,6‑四氢吡啶(化合物II)为原料，先经过亲电取代得化合物III；化合物III与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物IV；最后脱氨基保护基以及酯水解制得2‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑1‑甲酸盐酸盐(化合物I)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学，因此具有广阔的市场前景。

文献Tetrahedron Letters,41(23),4619-4622；2000中报道了如下合成方法：

试剂和条件：(a)MeOH，硫酸，收率：47％；(b)KHMDS，二苯硫醚，HCl，收率： 90％；(c)m-CPBA，收率：92％；(d)三甲基碘化亚砜，NaH，DMSO，收率：73％；(e) NaBH₄，甲酸，75％；(f)三甲基碘硅烷，CHCl₃，50％。

该路线存在以下问题：a步骤中需要通过电化学方法氧化，设备要求比较高；b步骤中用到二苯硫醚，反应还用到了氯仿作为溶剂，不环保，污染重；c步骤中，用到过氧化物 m-CPBA，存在一定的安全风险；反应路线较长，六步总收率为10.7％，收率低；不适宜工业化生产。

文献Tetrahedron Letters,37(26),4529-4532；1996中报道了如下合成方法：

试剂和条件：(g)NaNO₂，H₂O，30min，收率68％，(h)BH₃-Me₂S，CHCl₃，收率： 78％；(i)SOCl₂，CCl₄，收率：72％；(j)高碘酸钠，三氯化钌，96％；(k)[(苯基亚甲基) 氨基]乙酸甲酯，NaH，乙二醇二甲醚，收率：99％；(l)HCl，乙醚，收率：86％；(m)NaOH， H₂O，59％。

该路线存在以下问题：反应路线较长，操作较繁琐，七步收率为18.4％，总收率较低。反应溶剂用到氯仿和四氯化碳，不环保；k步骤中，用到的[(苯基亚甲基)氨基]乙酸甲酯比较昂贵，不易得到。因此此路线不适宜大规模制备。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供合成2-氮杂二环[4.1.0] 庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，操作简便，收率高，适于大规模制备。

以N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(化合物II)为原料，先经过亲电取代得化合物III；再与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物IV；最后脱氨基保护基以及酯水解制得2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐(化合物I)。

本发明提供了合成化合物IV的制备方法，

其中：R₁为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R₂为甲基、乙基或者叔丁基。

化合物IV的制备方法，