[发明专利]IL-4Rα抗体及其用途

说明书

IL‑4Rα抗体及其用途。本发明属于抗体技术领域，提供了一种与人白细胞介素‑4受体(hIL‑4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，包含该抗体或抗原结合片段的药物组合物及其用途。另外，本发明还提供了编码该抗体的核酸分子、包含该核酸分子的载体和宿主细胞，以及制备该抗体的方法。

技术领域

本发明属于抗体技术领域，涉及一种人源化的IL-4R抗体，以及该抗体在治疗与IL-4/IL-4Rα信号传导相关的疾病中的用途。

背景技术

过敏性疾病(例如过敏性鼻炎)可以通过抗组胺药和特异性免疫药得到很好的治疗，然而对于一些更为严重的过敏性疾病如特应性皮炎及哮喘等缺乏特异性的治疗方法，非特异性免疫抑制仍然是主要的治疗方式。

全球大约超过2.35亿哮喘患者，其中大约10-20％的患者不能由现有药物得到有效控制(哮喘恶化)且这部分患者的治疗费用占据所有哮喘治疗支出的80％。特应性皮炎影响10-20％儿童及3-10％成人，其中大约20％患者为中重度特应性皮炎，目前并没有有效的治疗药物。

口服/静脉注射广谱免疫抑制剂如类固醇、环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌吟及麦考酚酸莫酯等可有效缓解疾病症状。这些免疫抑制剂的活性主要来源于靶向炎症的下游调控因子(如转录因子)：如类固醇结合糖皮质激素受体进而抑制驱动炎症的关键转录因子表达(如NF-kB)；环孢菌素A是一种钙依赖磷酸酶抑制剂，可通过转录因子活化T细胞核因子(NFAT)阻止T细胞活化和增殖所需要的IL-2表达。

全身性用药广谱免疫抑制剂由于其多效性常常导致一系列副作用，如体液潴留、葡萄糖不耐受、高血压、肌无力、骨质疏松、下丘脑-垂体-肾上腺轴系抑制以及增加感染风险。虽然局部用药(如吸入剂、外用滴剂、皮喷剂、软膏等)可减少全身性用药的副作用，但是难以有效治疗严重过敏性疾病。如辉瑞去年12月份获批的非甾体PDE4抑制剂Eucrisa仅对轻度至中度特应性皮炎患者有效。

鉴于过敏性疾病特别是特应性皮炎和哮喘的高发病率以及广谱免疫抑制剂治疗的局限性(安全性及有效性)，尤其是对于部分严重患者，存在未被满足的临床需求，需要更为安全有效的特异性治疗药物。

2型炎症通路描述的是Th2细胞扮演关键角色的一种炎症通路。Th2细胞通过分泌2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13在2型炎症通路中起到关键作用。IL-4可促进Th细胞分化为Th2细胞并增殖，Th2细胞进一步产生IL-4、IL-5和IL-13。IL-5可促进骨髓中嗜酸性粒细胞分化，IL-4、IL-5和IL-13可促使嗜酸性粒细胞转移到特定的组织，IL-4和IL-13还可B细胞的血清型转变进而产生IgE，IL-13还在黏液分泌、杯状细胞增生、平滑肌收缩、胶原产生等方面有重要作用。

2型炎症通路激活的典型标志是IgE、嗜酸性粒细胞及TARC升高，如果2型免疫反应激活过度就会产生严重过敏性疾病，在不同的组织具有不同的疾病表现形式，按照发生的部位不同可分为特应性皮炎、慢性鼻窦炎鼻息肉和哮喘等。

IL-4和IL-13是强效的2型免疫反应的调节子，根据结合受体的不同表现出对应的功能。IL-4和IL-13虽然仅有25％的氨基酸同源性，但是它们的受体复合物(I型受体和II型受体)有一个共同的组成部分IL-4Rα，根据表达分布的细胞不同发挥不同的作用。IL-4可通过I型受体和II型受体发挥作用，而IL-13仅能通过II型受体发挥作用。IL-4与IL-4Rα高亲和力结合且不依赖于γ-链或IL-13Rα1，而IL-4Rα可提高IL-13结合13Rα1的亲和力。

严重过敏性疾病的直接表现是呈现出高浓度的IgE和嗜酸性粒细胞，因此早期靶向2型炎症通路的抗体靶点是IgE，但是后来的研究发现靶向IgE对严重过敏性疾病的治疗并不具备普适性。随着对2型炎症通路的进一步了解，2型炎症通路的关键驱动因子IL-4和IL-13成为新一代治疗严重过敏性疾病抗体药物的热门研究靶点。