[发明专利]纤维素纳米晶为载体的酸性环境敏感纳米前药系统及制备方法

说明书

本发明公开了一种纤维素纳米晶为载体的酸性环境敏感纳米前药系统及制备方法，该前药系统包括棒状纤维素纳米晶、连接单元及药物，棒状纤维素纳米晶为载体、酸性环境敏感的连接单元连接药物，具有式I结构；其制备过程包括：(1)制备氨基化的纤维素纳米晶；(2)药物与顺式乌头酸酐(CAA)开环；(3)通过异相反应制备了纤维素纳米晶为载体的酸性环境敏感的纳米前药系统。通过本发明制备的前药系统，实现了病灶处微酸性环境敏感的药物控制释放。纤维素纳米晶作为载体具有生物相容性好，无毒且棒状载体有利于细胞吞噬等优点。同时利用荧光探针，检测纳米前药的内吞行为，其具备较为理想的细胞内吞和抑制肿瘤细胞增殖能力。

技术领域

本发明属于生物医药技术、纳米医药及可再生材料的应用领域，具体涉及以棒状纤维素纳米晶为载体、以酸性环境敏感的化学键为链接单元的纳米前药系统及制备方法和应用。可再生生物材料纤维素纳米晶体作为构建纳米前药的载体，其优点在于其良好的生物相容性有利于细胞内吞，其棒状的形状有利于增强细胞内吞。病灶处微酸性环境敏感可断裂的化学键的引入能够实现定点的药物控制释放。

背景技术

随着全球环境问题日益凸显，人类与致癌性相关的行为活动增加，全球肿瘤发病率持续升高。化疗依然是目前治疗肿瘤的主要手段之一，但因自身结构和生理分布等诸多的局限性限制了其疗效的进一步提高，如严重的毒副作用、选择性差、肿瘤细胞易对其产生多药耐药性等。

通过自组装等方法构建的纳米药物载体(例如脂质体，胶束等等)可充分利用实体瘤的高渗透和长滞留效应(EPR效应)，使药物富集在肿瘤组织。但该类载体形状难以保持，容易在血液循环中破裂而导致抗肿瘤药物提前释放，无法实现药物定点释放和治疗。同时该类载体还存在对肿瘤组织微酸性环境敏感度不够等缺陷，到达肿瘤组织后不能及时释放抗肿瘤药物，治疗效果有限。

纤维素纳米晶(CNC)是除去天然纤维中非晶区，保留下晶区而得的纤维素纳米材料，属于由纤维素衍生的三大纳米材料之一(纳米纤维素依据制备方法可分为，纤维素纳米晶，微晶纤维素和细菌纤维素)。纤维素纳米晶是棒状纳米颗粒，在动物体内和细胞中可以很好的保持其棒状晶体结构。计算机模拟和理论研究表明：与球形纳米药物比较，棒状纳米药物有利于增强细胞吞噬。

将纤维素纳米晶体用于制备酸性敏感的纳米前药系统，可以发挥其良好的生物相容性、纳米尺寸效应以及棒状晶体的形状效应，增强细胞内吞提高治疗效果。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明的目的是提供一种棒状纤维素纳米晶作为载体，以对肿瘤组织微酸性环境敏感的酰胺键为连接单元的纳米前药系统。该纳米前药系统凭借其合适的粒径大小，利用肿瘤组织处的高渗透长滞留效应，在病灶处被动靶向富集。同时载体的棒状形貌亦有利于细胞内吞，酸性环境敏感的酰胺键及时释放药物，使得该纳米前药系统具备提高抗肿药物治疗效果并降低其毒副作用的可能。本发明构建了“病灶组织处微酸性环境敏感，细胞内吞增强”的纳米前药系统。本发明制备的纳米前药具备良好的定点及时释放治疗药物的能力，良好的细胞内吞以及细胞增殖抑制能力。

实现本发明目的的具体技术方案是：

一种纤维素纳米晶为载体的酸性环境敏感纳米前药系统，其特征在于，该前药系统包括棒状纤维素纳米晶、连接单元及药物，棒状纤维素纳米晶为载体、酸性环境敏感的连接单元连接药物，具有下式结构：

其中，所述药物为阿霉素、丝裂霉素、盐酸吉西他滨、表阿霉素、放线菌素D、吡柔比星；所述连接单元为酸性环境敏感的连接单元，具体为：β-羧基-酰胺键。

所述酸性环境敏感的连接单元是在病灶微环境下可以实现酸性环境敏感降解断裂释放治疗药物。

一种纤维素纳米晶为载体的酸性环境敏感的纳米前药系统的制备方法：该方法包括以下步骤：

(1)纤维素纳米晶表面氨基化(CNC-NH₂)