[发明专利]负载单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯的叶酸靶向载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种负载单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯的叶酸靶向载体，包括沸石咪唑类骨架、包埋于沸石咪唑类骨架中的单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯，以及通过酰胺键修饰在沸石咪唑类骨架上的叶酸‑聚乙二醇。本发明还涉及负载单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯的叶酸靶向载体的制备方法和应用。该叶酸靶向载体提高了单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯的抗氧化效果，既解决了茶多酚单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯利用率低的问题，又减少了治疗癌症的毒副作用，并且使药物的治疗具有靶向性。

技术领域

本发明涉及靶向载体，具体涉及一种负载单取代表没食子儿茶素没食子酸酯棕榈酸酯的叶酸靶向载体及其制备方法和应用。

背景技术

茶叶中含有大量的多元酚类化合物，这些化合物统称为茶多酚(tea polyphenol，TP)，约占茶叶干重的18-36％。通过对茶多酚的化学成分研究表明，茶多酚的主要成分是儿茶素类化合物，约占茶多酚总量的70％～80％，主要含有儿茶素(C)、表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子酸儿茶素(EGC)及表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等多种活性物质，其中以EGCG含量最高，约占儿茶素总量的50％～60％。目前大量的研究表明EGCG具有抗癌、抗突变、预防和治疗心脑血管系统疾病以及调理内分泌、免疫系统等生物活性，同时对机体内生物代谢酶也具有抑制活性，由此将对机体的肝解毒功能及药物的联合应用产生重要影响。

抗氧化作用一直是茶多酚类物质所具有的重要功能，并作为食品添加剂在广泛使用。除此之外，茶多酚中的主要成分还可以消除体内自由基、延缓机体衰老。近年来，随着人们日益增长的对天然抗氧化剂的需求和信赖，绿茶中的茶多酚因具有极强的自由基清除能力和抗氧化活性，在食品、化妆品等工业中得到了广泛的应用，是一种不可多得的天然抗氧化剂。但由于茶多酚易溶于水，妨碍了它在脂溶性体系中充分发挥效用，因此需对茶多酚中的儿茶素分子进行结构修饰，使其水溶性改性成脂溶性。目前已有研究把茶多酚中的主要儿茶素EGCG作为模型分子，通过与棕榈酰氯的酯化来制备脂溶性的EGCG棕榈酸酯。绿茶多酚作为天然的自由基清除剂及抗氧化剂在天然药物研究与开发上有着很好的应用前景。但由于绿茶多酚易溶于水，妨碍了它在脂质体系中充分发挥效用，因此需要对茶多酚中的儿茶素分子进行结构修饰，在分子中导入长碳链基团使其水溶性改性成脂溶性，以增强在脂质体系中的功效。

金属有机骨架(Metal-organic Frameworks,MOFs)又称多孔配位聚合物，具有比较好的稳定性，较高的比表面积，是近年来研究比较为广泛的多孔材料。金属有机骨架材料一般由特定的金属离子或金属簇与相应的有机配体通过强的配位键连接而成并具有一定的周期性网络结构。金属有机骨架同时包含无机金属和有机分子，因而具备无机材料和有机材料的双重特点。

ZIF系列金属有机骨架材料是由金属和有机配体咪唑及其衍生物生成的具有拓扑结构的固体多孔材料。ZIF-8是由六水硝酸锌和2-甲基咪唑在室温下醇溶液或者水溶液中，快速生成的具有高纯度的晶体。其高温下具有比较好的稳定性，晶体尺寸均一，具有较大的比表面积。此外合成ZIF-8晶体过程中，可加入表面活性剂进行调控，进而得到不同形态、不同尺寸的晶体。目前ZIF-8受到了国内外学者广泛的关注，己有大量的实验和研究正在开发其应用。第一，ZIF-8直径10～500nm，能够通过细胞膜的内吞作用进入细胞，因结构稳定，能够通过人体代谢排除，故无细胞毒性；第二，ZIF-8具有巨大的比表面积(600m²·g^-1)和孔体积(1cm³·g^-1)，从而具有较大载药量，特殊的孔道结构又使其具有药物缓释功能；第三，近年来药物载体的表面修饰及功能化取得了突破性进展，利用功能化的高分子、蛋白质等作为“守门员(Gatekeepers)”来实现药物的控制释放。

叶酸作为用于递送药物的靶向配体已被广泛研究，其可被癌细胞表面上过表达的叶酸受体选择性识别并刺激受体介导的胞吞作用，从而增加肿瘤对药物的摄取，同时减少全身性毒性。因此，叶酸-聚乙二醇被认为是改善药物递送系统以实现满意的肿瘤靶向治疗的有前景的稳定剂之一。