[发明专利]一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。本发明要求保护一种如通式(I)所示的齐墩果酸衍生物，或其对映异构体、非对应异构体、药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及其混合物形式；其中，R选自由氢原子、X、烷基、取代烷基、烷氧基和杂芳基中任意一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基。通过以天然产物齐墩果酸作为先导化合物，经过化学修饰得到，结构新颖，其生物利用度高，生物活性好。经体外药理实验表明，这类齐墩果酸衍生物为非竞争性α‑葡萄糖苷酶抑制剂，具有明显的抑制α‑葡萄糖苷酶活性的作用，活性均远高于阳性药物阿卡波糖，在降血糖药物应用中具有非常乐观的前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病(DM)，一种由于免疫功能紊乱、遗传因素、微生物感染等因素导致胰岛功能减退，进而引发的脂肪、糖、电解质和蛋白质代谢紊乱综合征，其症状主要表现为多饮、多食、多尿、消瘦等。

糖尿病的主要危害不在于其自身而在于其引发的多种严重的并发症，糖尿病引发的并发症主要有肢体坏疽、失明、心脑血管硬化和肾功能衰竭等。研究表明，糖尿病发病10年后有30％～40％的患者会引发至少一种并发症，如此高的并发症发生率导致了糖尿病患者的高致死率和高致残率。世界卫生组织预测，在今后10年内，由糖尿病造成的死亡人数将增加50％以上。根据世界卫生组织2013年3月报道，全球范围内糖尿病患者约有3.47亿。作为世界上人口大国的中国，糖尿病的患病比率逐年攀升，截至2012年，中国有超过0.92亿人口患有此病。

经过多年的研究，人们对糖尿病的病因、发病机制及医治方法的探索已取得了突破性的进展，现已研发出了相当多的用于医治糖尿病的药物。根据不同的作用机制，可分为促胰岛素分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类等药物制剂。虽然这些药物对糖尿病有较好的治疗效果，但同时可能会引发低血糖、胃肠道不适等不良反应，长期使用对人体的肝、肾损伤严重，如目前临床上应用的伏格列波糖和阿卡波糖，这两种α-葡萄糖苷酶抑制剂价格昂贵而且容易引起胃肠道不适等不良反应。

齐墩果酸(Oleanolic acid,简称OA)，又名土当归酸或庆四素，是一种五环三萜类化合物，普遍以游离苷元或与结合成苷的形式存在于植物中。据报道，齐墩果酸具有保肝护肝、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗菌、抑制艾滋病毒、抗氧化、抗糖尿病以及降血糖等多种生物活性，不仅能降血糖、有效的防治糖尿病引发的各种并发症，而且其毒性小，这使得OA在糖尿病治疗中有广阔的开发前景和重要的研究意义。其化学结构式如下：

但其作为一种广泛分布且廉价易得的天然产物，生物活性较弱，而且由于其水溶性很差，脂水分布系数不良，导致其生物利用率低。因此，近年来，为提高齐墩果酸的生物利用度和生物活性，国内外研究者对其活性基团和活性部位进行修饰，合成出了一系列衍生物并对其进行了抗肿瘤、抗HIV等活性研究，然而目前针对这类衍生物的降血糖活性研究较少。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的齐墩果酸衍生物及其制备方法，还在于提供这类齐墩果酸衍生物在制备降血糖药物中的应用。

本发明的具体技术方案如下：

一种如通式(I)所示的齐墩果酸衍生物：

或其对映异构体、非对应异构体、药学上可接受的盐、前药、活性代谢物及其混合物形式；

其中，R选自由氢原子、X、烷基、取代烷基、烷氧基和杂芳基中任意一个或多个基团任选取代的芳基或杂芳基。

优选的，其特征在于，所述X选自F、Cl或Br。

优选的，所述烷基选自含1～16个碳原子的饱和直链或支链一价碳氢化合物原子团；