[发明专利]一种二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的合成方法，使用酚类和α‑溴代苯乙酮类化合物为原料，利用C‑H键的直接氧化偶联反应，合成一系列二苯并氧杂环庚‑7‑酮类化合物，经过羰基的氰基加成，还原，合成7‑氨甲基二苯并氧杂环庚‑7‑醇类化合物，最终采用氯乙酰氯通过环合反应合成二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物。本发明成本低廉且催化剂用量少，合成操作简便，反应后处理简单，产品收率高，对环境友好，且二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物具有潜在的生物活性。

技术领域

本发明涉及了一种合成二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的新方法，适用带有各种取代基的二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的合成。

背景技术

螺环烷烃结构广泛存在于上市医药中，比如ledipasvir(GS5885)，fluspirilene,irbesartan,spironolactone,trospium,enadoline等。在药物设计开发过程中，引入含有螺环烷烃结构，不仅能稳定化合物构型，提升化合物稳定性，而且可以提升分子的生物活性，改善其药代动力学性质，提升成药性。由于螺环烷烃类衍生物具有良好的药物活性以及在药物发现中展现出的优势，因此采用新的合成方法能够高效、快捷且低成本的合成二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物已经成为了重要的研究课题。

碳--碳键的形成是最基础的有机化学反应过程之一，是从简单前体形成复杂分子的关键步骤。日本著名科学家铃木章发明的Suzuki偶联反应是利用碳--碳键偶联反应制备联苯类化合物的重要方法之一，该反应需要底物的卤化或金属化等预活化步骤，原子利用率较低。近年来利用C-H键的直接氧化偶联/环化作为高效构筑C-C键合成联苯类化合物的途径已引起了人们的极大兴趣。

2002年，Corey和其同事以分子内C-H活化环合反应作为合成okaramine N的关键步骤。这之前的报道中，使用传统方法对okaramine N进行全合成需要29步，通过使用Corey和其同事的C-H活化法对关键中间体进行合成，只需要5步便可得到，产率为67％，说明C-H活化法合成大环类化合物是合成天然产物或药物前导化合物重要方法。

2007年，Takeda和Abe报道了(-)-Steganone的合成，分子内环化反应作为其关键步骤，作者对此反应条件进行了详细筛选。实验结果表明在Pd(OAc)₂的催化作用下，以DMA为溶剂，K₂CO₃为碱的条件下反应效果最好，产率可达77％。

2011年，G.Wang通过钯催化双C-H键活化形成C-C键和C-N键，合成了一系列生物学上重要的菲啶酮类化合物。该反应涉及到两个C-H键，一个C-Cl键和一个N-H键的断裂，以及一个C-C键和一个C-N键的形成。作者使用Pd(OAc)₂为催化剂，Ag₂O为氧化剂，醋酸为溶剂，在120℃下可得目标产物的产率为39％ˉ82％。对钯催化的C-H活化合成天然产物的进一步发展具有深远影响。

2017年，Yang Wang等报道了通过钯催化的氧化偶联直接将苯甲酸与苯酚进行环化合成二苯并吡喃酮结构。该新方法中，原料易得且廉价，底物范围广泛，操作简单。通过对该化学反应机理的研究发现，给芳烃氧化偶联提供了一个全新的设计方案，使得该方法具有潜在的应用性。

利用过渡金属钯催化的氧化偶联反应合成二苯并氧杂环庚-7-酮类化合物的方法具有反应底物无需进行预活化，合成操作简便和反应后处理方便简单，产品收率高等优点。但是目前开发的方法中，催化剂的用量较高，原子利用率较低，容易造成环境污染。

因此，开发一种催化剂用量少，高效且环境友好的钯催化导向碳氢活化反应合成二苯并氧杂环庚-7-酮类化合物，继而合成二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的方法具有重要研究意义。