[发明专利]异甜菊醇衍生物及其制备与应用

说明书

本发明公开了异甜菊醇衍生物及其制备与应用，异甜菊醇衍生物包括式I所示的化合物、式II所示的化合物；其中，代表是单键或双键；R₁和R₂分别独立的选自：氢原子、亚甲基和取代基为C₁‑C₁₀的胺烷基、能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；其中，R₃选自OR₄OCOCHCHR₅、OR₄R₆、NR₄、OR₄X^⊕(Y)₃Z^⊙；R₄选烃基、醚链、胺链；R₅选自三氟甲基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、胺乙基；R₆选自H原子、青蒿琥酯基、苄基、式II的母核以形成二聚体；X选自P原子或N原子；选自甲基、乙基、异丙基、丁基、苯基；Z选自F、Cl、Br、I。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一系列结构新颖的异甜菊醇衍生物、其制备方法以及此类化合物在抗肿瘤、抗真菌方面的应用。

背景技术

自然界中有许多含量极其丰富的大宗天然产物，这类天然产物具有种类广、数量多、结构多样、手性特征明显和廉价易得等特点。如何对这类潜在的“巨大宝藏”进行高值化利用是一个具有重大研究意义和开发应用价值的课题。

甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂，广泛使用且价格低廉，对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用；也可促进II型糖尿病患者胰岛素的释放，从而具有降血糖作用，另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血及抗菌抗炎的作用。甜菊糖的糖苷键水解可得其苷元甜菊醇ent-贝壳杉烷二萜化合物，以及由于甜菊醇发生Wagner-Meerwein重排，得具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物异甜菊醇。二萜类化合物因其独特的药理作用，如抗真菌活性、心血管活性及细胞毒作用等，一直受到广泛的关注，其中紫杉醇、丹参、冬凌草甲素等已成为药物上市。四环二萜类化合物是通过酸催化途径由焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯起始合成的环状二萜类天然产物，主要包括贝壳杉烷类二萜和贝叶烷类二萜等，它们之中的很多分子都已被证实具有广泛的生理活性，但绝大多数分子的活性较弱。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一系列异甜菊醇衍生物及其制备方法和此类化合物在抗真菌及抗肿瘤方面的用途。以廉价易得的甜菊糖作为起始原料，通过化学衍生得到异甜菊醇，利用异甜菊醇的贝叶烷基本骨架，对其进行结构修饰和改造，通过对其进行不断的结构优化和改进，提高其生物学活性，降低毒副作用，增强其成药性，对于发现新型小分子药物具有重大意义。同时能够“变废为宝”，提高大宗天然产物的利用价值和生产附加值，降低生产成本，增强对自然资源的有效利用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，代表是单键或双键；R₁和R₂分别独立的选自：氢原子、亚甲基和取代基为C₁-C₁₀的胺烷基、能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等。

优选的，所述R₁和R₂分别独立的选自：氢原子、亚甲基、二甲氨基-乙基、四氢吡咯基-1-乙基、哌啶基-1-乙基。

优选的，式I所示的化合物的药学上可接受的盐为：式I所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。

所述无机酸优选为：盐酸、硫酸或氢溴酸；

所述有机酸优选为：甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。