[发明专利]一种新的硼酸衍生物及其药物组合物

说明书

本发明公开了一种新的硼酸衍生物及其药物组合物，属于药物化学领域。该硼酸衍生物为式(I)所示的化合物。并提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤化合物及其药物组合物。

背景技术

泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。一旦蛋白酶体超出正常水平，其会导致生长抑制的减弱、细胞凋亡的减少、以及促进血管生成，从而引发多种肿瘤疾病，因此蛋白酶体是抗癌等药物的重要靶点。蛋白酶体抑制剂通过阻断细胞蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤细胞生长以及促进细胞凋亡。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞或骨髓瘤细胞转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏。

结肠癌也是高发的肿瘤类型，尽管已经有大量的治疗药物和手段，但该领域高价值的治疗药物仍然是未满足的临床需求。

Bortezomib以及Ninlaro(Ixazomib Citrate)都是一种蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力，其结构分别如下所示：

WO2012/177835公开了Ixazomib如下结构的衍生物：(代号Ixazomib DEA)

虽然Ixazomib、Ixazomib-DEA对肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，但寻求对肿瘤细胞株增殖具有更优异的抑制作用的化合物是非常有必要的。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的硼酸衍生物及其药物组合物。

本发明提供了式(I)所示的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：

式中，

S₁选自F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、氰基或三氟甲基；

S₂选自H、C_1-6烷基、氰基或三氟甲基；

当S₁选自F、Cl、Br、I时，S₂不为H；

R₂选自C_1-6烷基；

X₁和X₂选自羟基，或者，X₁和X₂与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子。

进一步地，所述化合物如式(II)所示：

式中，

R₃和R₄选自氢，或者，R₃和R₄与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子。