[发明专利]核糖核苷酸还原酶抑制剂

说明书

本申请涉及核糖核苷酸还原酶抑制剂化合物。具体而言，本申请提供了通过与RRM2结合并且干扰RRM1/RRM2全酶活性来抑制核糖核苷酸还原酶(RR)的新型化合物以及合成这些新型化合物的方法。所述化合物可以用于抑制RR活性以及治疗与RRM2表达有关的各种病状，例如像某些癌症类型、线粒体疾病或变性疾病。

本申请是2013年2月1日提交的发明名称为“核糖核苷酸还原酶抑制剂和使用方法”的中国专利申请201380010582.5的分案申请。

相关申请

本申请要求2012年2月1日提交的美国申请No.13/364,263的权益，该美国申请的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

政府利益

本发明是在政府支持下在由美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的拨款号CA127541下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

核糖核苷酸二磷酸还原酶(RR)是脱氧核糖核苷酸合成通路中的一种普遍存在于人类、细菌、酵母以及其它生物体中的受高度调节的酶(Jordan 1998)。RR负责使核糖核苷酸二磷酸重新转化成2'-脱氧核糖核苷酸二磷酸，这一过程对于DNA合成和修复来说是必不可少的(Thelander 1986；Jordan 1998；Liu 2006)。RR直接牵涉到肿瘤生长、转移以及药物抗性(Yen 1994；Zhou 1995；Nocentini 1996；Fan 1998；Zhou 1998)。

转移性癌细胞的增殖需要过量的dNTP进行DNA合成。因此，RR活性的增强是必需的，这是因为它帮助提供供原发和转移性癌细胞中的DNA复制使用的额外dNTP。由于这种在DNA合成中的关键作用，因此RR代表了癌症疗法的一个重要的靶标。然而，在用于癌症治疗的RR抑制剂的研发方面几乎没有进展。当前处于临床使用中的三种RR抑制剂(羟基脲、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP)以及GTI2040)各自具有显著的缺点。因此，在本领域中需要用于靶向和治疗基于RR的癌症的更有效的组合物和方法。

发明内容

在某些实施方案中，提供了一组新型化合物，包括COH4、COH20和COH29以及其各种化学衍生物。还提供了包含这些化合物的组合物和药物制剂。

在某些实施方案中，提供了用于抑制细胞中的RR活性的方法，所述方法是通过使所述细胞与本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。

在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的细胞生长或增殖的方法，所述方法是通过使所述细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。

在某些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法是通过施用治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。在某些实施方案中，所述癌症可以特征在于RRM2过表达，并且在某些实施方案中，所述癌症可以对使用羟基脲进行的治疗具有抗性。

在某些实施方案中，提供了用于抑制表达RRM2的干细胞增殖的方法，所述方法是通过使所述干细胞与治疗有效量的本文所提供的一种或多种化合物接触来实现的，所述化合物包括COH4、COH20和/或COH29。

在某些实施方案中，提供了一种具有下式的化合物：