[发明专利]一种瑞加德松纯化方法及其新晶型

说明书

本发明涉及一种瑞加德松纯化方法及其新晶型，所述方法包括以下步骤：将瑞加德松粗品加热溶解于混合溶剂中，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥；其中，混合溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、水的混合溶剂，或者，所述方法包括以下步骤：将瑞加德松粗品加热溶解于一种良溶剂中，再加入一种不良溶剂，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥；其中，所述良溶剂选自DMF、NMP、环丁砜或者它们的混合物，其中，不良溶剂选自乙醇、甲醇、水或者它们的混合物。

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别是一种用于心脏诊断的药物瑞加德松的纯化方法，以及产生的新晶型。

背景技术：

瑞加德松用于不能充分运动患者的心脏灌注成像测试，辅助诊断冠状动脉疾病，它们通过扩张冠脉增加血流来识别冠脉血管中的斑块及其他障碍物。2008年4月10日获得FDA批准，结构为瑞加德松一水合物，商品名为“Lexiscan”。

其结构如下：

心肌灌注成像是一种用来发现和描绘冠状动脉疾病的试验,而瑞加德松注射液则为迄今全球范围内获准用作心肌灌注成像用药物应激剂的第一个A_2A腺苷受体激动剂。相对于腺苷(Adenoscan)，瑞加德松作为一种腺苷类似物，以快速推注(约10秒)而不需要依据体重对剂量进行调整，同时具有比腺苷更长的半衰期。本品和腺苷注射液(Adenoscan)在检测可逆性损伤存在与否方面达到一致的效果，为需要采用心脏灌注成像的患者提供这一重要的新选择。

专利WO2008/143667提供了瑞加德松的几种制备方法，其一如下：

已有的专利文献也报道了多种关于瑞加德松的纯化方法和晶型，其中包括瑞加德松无水物、水合物、以及乙醇、三氟乙醇、1,2-丙二醇等溶剂合物的晶型。其中满足可药用的晶型为专利WO2008/143667描述的A晶型，晶型A是通过将瑞加德松在极性溶剂如二甲亚砜/水中结晶而形成，晶型A为一水合物，也是稳定的结晶物。

采用现有技术制备瑞加德松的过程中常常伴随有一个副产物，也是水解产物，结构如下式6：

该产物使用现有技术，如WO2008/143667描述的A晶型的制备方法等方法均无法有效去除到0.10％(药用的一般要求)，因此为了得到质量更好的、用药更加安全的瑞加德松，有必要研究一种瑞加德松的纯化方法以去除瑞加德松中的上述式6的杂质。

发明内容：

本发明的目的是提供一种瑞加德松的纯化方法。

本发明进一步提供用本发明的方法制备的一种瑞加德松一水合物新晶型，我们定义为晶型Ⅰ。

本发明通过对新结晶的研究，采用HPLC和XRD等研究手段，意外地得到一种稳定的、可药用的新结晶。

为此，本发明提供一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：

将瑞加德松粗品加热溶解于混合溶剂中，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥。

其中，混合溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、水的两两混合物。

优选的，本发明的混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，比例为5:1-1:5。

或者将瑞加德松粗品加热溶解于一种良溶剂中，再加入一种不良溶剂，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥。

其中，所述良溶剂选自DMF、NMP、环丁砜或者它们的混合物。

其中，不良溶剂选自乙醇、甲醇、水或者它们的混合物。

优选的，本发明所述良溶剂为DMF，所述不良溶剂为水。