[发明专利]一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法

说明书

一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法，所述溶液包括盐酸氨溴索0.5‑0.9％(w/v)、等渗剂0.5‑0.8％(w/v)、作为稳定剂的金属离子络合物0.001‑0.003％(w/v)，pH调节剂和溶媒。本发明的吸入用盐酸氨溴索溶液便携性更高、光稳定性和吸入性能显著增强，可大大提高药物在储存过程中的稳定性，更适合临床使用需求。

技术领域

本发明属于制剂学领域，具体涉及一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，又名盐酸溴环己胺醇，为新一代粘痰溶解剂，是呼吸系统用药溴己新的体内活性代谢物。盐酸氨溴索于20世纪70年代末由勃林格殷格翰公司推出在德国上市，此后在欧洲、日本、中国等数十个国家上市，临床用于治疗痰液粘稠不易咳出者。其分子式为C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl，分子量为414.47，化学名为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，结构式为：

该药目前已成为临床上作用较强的祛痰药，临床疗效确定、毒副作用较小，在国内外市场应用广泛。其作用机理是分解气道黏液黏蛋白中的多糖部分，增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而起到降低痰液黏度、促进黏液排除的作用，同时对肺泡表面活性物质的合成与分泌有显著促进作用，通过增加支气管纤毛运动，可显著排痰、改善呼吸状况。临床上主要用于急慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗。此外盐酸氨溴索对慢性阻塞性肺疾病(COPD)及新生儿呼吸窘迫综合征(ARDS)也有明显疗效。

盐酸氨溴索吸入溶液由勃林殷格翰公司开发，于1978年和1981年分别在德国及意大利上市。国内尚无吸入溶液产品进口及上市。2015年版中国药典收载的盐酸氨溴索有口服溶液、片剂、注射液、胶囊、缓释胶囊、糖浆六种剂型，此外有口腔速崩片、泡腾片、复方制剂、固体分散体等新剂型的文献报道。与静脉给药与口服给药相比，吸入给药直接作用于肺部，具有较高的局部浓度，可避免全身用药剂量较大而带来的不良反应，且对于儿童及老人给药具有较高的顺应性，因此吸入给药为急性和慢性支气管和肺部疾病等呼吸道疾病的首选方式。

目前国内通常使用盐酸氨溴索注射液进行雾化给药，存在给药方式不当的做法。盐酸氨溴索注射液说明中推荐的给药方式为静脉输液或静脉点滴，说明书使用雾化吸入的方式虽对病情治疗有积极作用，但在用药安全性方面缺乏相关实验数据。因此，吸入用盐酸氨溴索溶液制剂能够提供一种安全可靠的全新治疗途径，弥补国内吸入祛痰制剂的匮缺，提高患者用药安全性。

盐酸氨溴索对光极不稳定，遇光照极易发生降解，应避免强光照射。国外已上市的盐酸氨溴索吸入溶液有多剂量及单剂量两种规格，包装均具有避光效果，药品使用过程中也需要特别注意避光，否则产品的寿命将大大缩短。多剂量规格产品每瓶100ml，为棕色玻璃瓶包装，单剂量规格产品为棕色安瓿瓶包装，每瓶2ml。玻璃包装运输、携带不便，玻璃安瓿开启时容易划伤及且存在易引入不溶性异物的风险，这给患者的使用带来较大不便。除此之外，多剂量包装含防腐剂苯扎氯铵，易引起呼吸道痉挛。除此之外，我们发现盐酸氨溴索吸入溶液时的制备温度也会对稳定性造成一定的影响。因此，优化盐酸氨溴索吸入溶液处方及制备工艺，采用更便捷、安全的包装，提高吸入用盐酸氨溴索溶液在光照下的稳定性成为亟需开发的研究方向。

专利CN103462942公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，每100ml中含有0.15-0.3g盐酸氨溴索，4-6％的表面活性剂以及适量的抗氧化剂和防腐剂，溶液的pH值为4.6-5.8，其中溶媒选择注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液。该吸入溶液中通过加入防腐剂提高制剂在使用过程中的稳定性，但防腐剂的加入会使得支气管痉挛等不良反应发生的风险大增。

发明内容