[发明专利]伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法

权利要求书

1.如式5所示的化合物：

2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：

a).由氟乙酸乙酯和草酰氯单甲酯在催化剂的催化下加成反应，反应体系温度控制在30℃以下，溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲醇；所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；

b).步骤a)的产物和醋酸甲脒在催化剂催化下反应，反应体系溶剂为甲醇或乙醇，反应温度控制在16～25℃；所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；

c).步骤b)的产物和三氯氧磷在80～100℃下发生取代反应；

d).以步骤c)的产物为原料，甲醇为体系溶剂，加入硼氢化钠或四氢铝锂并在5～15℃条件下反应；

e).以二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃为溶剂，步骤d)的产物与二乙胺基三氟化硫在16～25℃下反应得到式5化合物。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a)和步骤b)中，所述催化剂均为甲醇钠。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤c)中取代反应的温度为90℃。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

a).1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯的制备

首先在氮气保护，温度不超过30℃条件下，将催化剂加入到氟乙酸乙酯的乙醚溶液、四氢呋喃溶液或甲醇溶液中搅拌反应，然后将体系温度降至5℃以下并滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕后将体系温度升至16～25℃并搅拌反应；

b).5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备

将催化剂加入到1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯和醋酸甲脒的甲醇溶液或乙醇溶液中，16～25℃反应；

c).5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备

5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯和三氯氧磷在80～100℃条件下搅拌反应；

d).(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的制备

在体系温度不超过5℃的条件下将硼氢化钠或四氢铝锂加入到5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的甲醇溶液中，然后在5～15℃条件下搅拌反应；

e).4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的制备

将二乙胺基三氟化硫滴加到(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或四氢呋喃溶液中，并在16～25℃下搅拌反应得到产物。

6.如权利要求2～5任一项所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤a)中甲醇钠、氟乙酸乙酯、草酰氯单甲酯的摩尔比为(1.5～3):1:(1～1.5)；

所述步骤b)中1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯、醋酸甲脒、甲醇钠的摩尔比为1:(1～1.5):(2～4)；

所述步骤c)中5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯和三氯氧磷的摩尔比为(30～70):1；

所述步骤d)中硼氢化钠和5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的摩尔比为(1～2):1；

所述步骤e)中二乙胺基三氟化硫和(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的摩尔比为(1～2):1。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，

所述步骤a)中甲醇钠、氟乙酸乙酯、草酰氯单甲酯的摩尔比为1.5:1:1；

所述步骤b)中1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯、醋酸甲脒、甲醇钠的摩尔比为1:1:3；

所述步骤c)中5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯和三氯氧磷的摩尔比为54.2:1；

所述步骤d)中硼氢化钠和5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的摩尔比为1.1:1；

所述步骤e)中二乙胺基三氟化硫和(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的摩尔比为1.5:1。