[发明专利]伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法

说明书

本发明公开了一种伏立康唑起始物料中的杂质及杂质合成方法，该杂质具体为4‑氯‑5‑氟‑6‑(氟甲基)嘧啶。本发明为伏立康唑合成起始物料中杂质检测提供了新的对照品，更利于伏立康唑起始物料中杂质的检出，进而控制伏立康唑的产品质量。

技术领域

本发明属于化合物的合成技术领域，特别是涉及一种伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，白色至灰白色结晶粉末，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量为349.31。伏立康唑是由美国辉瑞公司(Pifzer.Inc)研制开发的广谱抗真菌药，商品名为Vfend，于2002年在美首次上市，并相继在英、德上市。和其他唑类药物一样，它的作用机制是通过抑制细胞色素P450依赖性的14A固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。适应症包括：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病(最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉及土曲霉)，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶作为伏立康唑的起始原料，在合成反应中，起始原料的杂质不可避免地会带入到伏立康唑产物中。因此，如果能够检测或控制伏立康唑起始原料中的杂质，将会更有利于伏立康唑的制备。

发明内容

发明人在偶然条件下，检测到了伏立康唑原料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中含有如下结构所示的化合物：

但是，目前并未报道该化合物的存在，更没有人发现该化合物存在于伏立康唑中。

为了能够更好地对伏立康唑的杂质进行控制，本发明提供了一种新的化合物，该化合物结构式如下：

同时，本发明还提供了上述化合物的合成方法，合成步骤包括：

a).由氟乙酸乙酯和草酰氯单甲酯在催化剂的催化下加成反应，反应体系温度控制在30℃以下，溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲醇；所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，进一步为甲醇钠；

b).步骤a)的产物和醋酸甲脒在催化剂催化下反应，反应体系溶剂为甲醇或乙醇，反应温度控制在16～25℃；所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，进一步为甲醇钠；

c).步骤b)的产物和三氯氧磷在80～100℃下发生取代反应；进一步在90℃下发生取代反应；

d).以步骤c)的产物为原料，甲醇为体系溶剂，加入硼氢化钠或四氢铝锂并在5～15℃条件下反应；

e).以二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃为溶剂，步骤d)的产物与二乙胺基三氟化硫在16～25℃下反应得到式5化合物。

进一步，包括如下步骤：

a).1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯的制备

首先在氮气保护，温度不超过30℃条件下，将催化剂加入到氟乙酸乙酯的乙醚溶液、四氢呋喃溶液或甲醇溶液中搅拌反应，然后将体系温度降至5℃以下并滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕后将体系温度升至16～25℃并搅拌反应；

b).5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备

将催化剂加入到1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯和醋酸甲脒的甲醇溶液或乙醇溶液中，16～25℃反应；

c).5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备