[发明专利]卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法

说明书

本发明涉及一种卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法。所述的卡前列素的合成方法，以价廉易得的科里内酯为初始原料，经7步反应合成得到卡前列素，操作简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。与现有技术相比，本发明所述合成方法在合成中间体时，不会产生异构体，产物容易分离，终产物卡前列素的收率高，为卡前列素的人工合成提供了一种新的更有效的方法，同时也可以用来简便且高收率的合成如氨丁三醇卡前列素等卡前列素的相关衍生物。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法。

背景技术

天然前列腺素F2α广泛存在于人体各组织与体液中，卡前列素是天然前列腺素F2α的衍生物。

卡前列素性质稳定，15位甲基能延缓其在体内脱氢失活，作用较持久，具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，进而达到较强的抗生育作用，适用于肌肉注射，用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。卡前列素通常以卡前列素和氨丁三醇卡前列素复合物形式供药用，其中的卡前列素氨丁三醇主要用于终止妊娠或产后使用，亦可刺激人类胃肠道的平滑肌。卡前列素和氨丁三醇卡前列素的结构分别如下：

目前，卡前列素或氨丁三醇卡前列素合成时容易产生异构体，终产物收率较低。

发明内容

基于此，有必要提供一种卡前列素的合成方法。

一种卡前列素的合成方法，包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中，科里内酯在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，随后加入酸，得到化合物2；

(2)在有机溶剂中，化合物2与氧化剂反应，得到化合物3；

(3)在有机溶剂中，化合物3在碱的作用下与β-羰基磷酸二甲氧基庚酯反应，得到化合物4；

(4)在有机溶剂中，化合物4与甲基格式试剂反应，所得产物在碱的作用下与烷基硅氯R-Cl反应，得到化合物5；

(5)在有机溶剂中，化合物5与还原剂反应，得到化合物6；

(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下与溴代戊酸三苯基膦盐反应，得到化合物7；

(7)在有机溶剂中，化合物7在酸作用下进行脱除烷基硅保护基R的反应，得到所述卡前列素；

所述科里内酯、化合物1-化合物7以及卡前列素分别具有以下结构：

在其中一个实施例中，步骤(1)和步骤(4)所述烷基硅氯R-Cl分别独立的任选自：叔丁基二甲基硅氯(TBS-Cl)、三甲基硅氯(TMS-Cl)、三乙基硅氯(TES-Cl)、叔丁基二苯基硅氯(TBDPS-Cl)。

在其中一个实施例中，步骤(2)所述的氧化剂选自Dess-Martin剂、活性二氧化锰、次氯酸钠、PCC、PDC。

在其中一个实施例中，步骤(5)所述的还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丙基氢化铝、二异丁基氢化铝(DIBALH)、四氢铝锂。

在其中一个实施例中，步骤(1)所述碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶；所述酸选自盐酸、三氟乙酸、三氯化铝、盐酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、氢氟酸吡啶、硫酸、硝酸。

在其中一个实施例中，步骤(3)所述碱选自碳酸钾、氢化钠(钠氢)、叔丁醇钾、正丁基锂、氯化锂、叔丁基锂、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、N-甲基吗啉、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶。