[发明专利]一种取代苯酚β-氨基醇类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种取代苯酚β‑氨基醇类衍生物，其结构如下式所示：其中R₁为取代的卤素原子、氨基、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基，和C_1‑6烷基中任意一个或多个取代基所取代，R₂分别独立的选自苯基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基、苯丙基、以及取代的苯丙基，R₃为取代的H，卤素原子、氨基、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基，和C_1‑6烷基中任意一个或多个取代基所取代。本发明还公开了其作为HCN通道抑制剂或TLR4抑制剂的用途，以及制备佐剂、抗炎、镇痛、心力衰竭的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及TLR4，HCN抑制活性的一系列化合物，可用于科研，医疗等领域。

背景技术

天然免疫系统通过机体自身的模式识别受体识别潜在的微生物和非致病性共生菌群。其中Toll样受体实验就比较清楚的模式识别受体，同时也是识别病原微生物中最具代表性的一类。Toll样受体(以下简称TLR)是一类进化上高度保守且古老的天然免疫受体家族，它识别病原微生物在漫长的进化过程中保留下来的、对生存必不可少的特异性保守成分和机体在应激和损伤时放出的结构成分之后，TLRs构象发生改变，从而招募细胞质中特异的接头蛋白分子以激活信号级联反应。另外，TLRs信号过度活化或活化不足也会导致机体功能的异常和疾病的发生，因此机体采取了一系列正向或负向调控策略来调节TLRs介导的信号转导通路，使之维持适度的活化水平。

超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道被膜超极化激活，并进行混合的Na+/K+电流，从而促进起搏器去极化，从而在窦房结细胞和自发活动的神经元中产生节律活性。HCN通道的一个显着特征是它们被电压超极化和细胞内cAMP双重激活。迄今为止，已经鉴定了四种哺乳动物HCN通道异构体(HCN1-4)，每种具有不同的生物物理和调节性质以及不同的组织分布。HCN2在中枢及神经胶质细胞中表达较高。HCN2通道被抑制能明显缓解炎性痛和神经病理性痛的不良反应,成为可以缓解疼痛发生的新靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供取代苯酚β-氨基醇类衍生物，如式I所示，所述多种化合物能抑制TLR4受体活性，有HCN通道抑制作用，降低一系列疾病的发生与发展，如感染性疾病、AS、哮喘、心脏病、肝病、肾病、肠炎、癌症、肥胖症(I型和II型)、RA、阿尔茨海默病、震颤性麻痹、多重性硬化和非菌性炎症反应。该系列化合物还可抑制HCN通道亚型，并对HCN2通道具有较高的亲和力，抑制效果强大。从而为这些的治疗疼痛提供一种新的手段和途径，该通道的特异性药物也将为广大患者带来新的福音，具有重要的研发价值和开发意义。

本发明提供了式I所示化合物在TLR4，HCN等方面应用。

本发明所述的化合物SMU-XYC系列，能进行结构修饰，获得活性更好的化合物，并用于治疗TLR4相关疾病。

具体的，本发明一个方面提供了式I所示的化合物或其可药用的盐。

其中，

R₁为卤素、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、被1个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

R₂为H，卤素、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、被1个或多个取代基取代的C_1-6烷基、苯基、苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基、苯丙基、以及取代的苯丙基；

R₃为H，卤素、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、被1个或多个取代基取代的C_1-6烷基中任意一个或多个取代基所取代。