[发明专利]一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用

权利要求书

1.一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其特征在于，其为两嵌段聚合物，该两嵌段聚合物包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成；两嵌段聚合物结构式如式Ⅰ所示：

其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；对羧基苯甲醛接枝度为10％-90％，x为接枝对羧基苯甲醛的结构单元数；聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；R基团为抗癌药物，抗癌药物的接枝率为小于等于80％，抗癌药物为阿霉素，柔红霉素，伊立替康或长春新碱。

2.根据权利要求1所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其特征在于，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-20，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为20-40，对羧基苯甲醛接枝度为60％-80％。

3.权利要求1或2所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备聚氨基酸大分子引发剂

氮气保护下，N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-环内酸酐或N’-苄氧羰基-L-鸟氨酸-环内酸酐按摩尔比为1:10-120进行反应，制得聚赖氨酸或聚鸟氨酸大分子引发剂，其结构式如式Ⅱ所示：

其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；

(2)制备两嵌段聚合物前体

将聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶反应，制得两嵌段聚合物前体，其结构式如式Ⅲ所示：

其中，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；

(3)制备全亲水嵌段聚合物

将步骤(2)所得两嵌段聚合物前体溶于三氟乙酸，然后缓慢滴加氢溴酸和醋酸按体积比为3:1的混合溶液，室温下反应4-12h，最后除杂，干燥，制得全亲水嵌段聚合物，其结构式如式Ⅳ所示：

(4)接枝对羧基苯甲醛

将全亲水嵌段聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入对羧基苯甲醛，再用乙酸催化，搅拌反应24-48h，透析，最后冻干，制得结构式如式Ⅴ所示的化合物；其中全亲水嵌段聚合物和对羧基苯甲醛的摩尔比为1:5-30；

(5)接枝抗癌药物

将步骤(4)所得物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入三乙胺和抗癌药物，搅拌反应24-48h，透析除杂，冻干，制得式Ⅰ所示化合物。

4.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶摩尔比为1-2:20-60:1-2:2-4。

5.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中步骤(4)所得物、三乙胺和抗癌药物的摩尔比为1:4-40:2-20。

6.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，还包括将式Ⅰ所示化合物自组装形成载药纳米胶束，自组装方法为：将式Ⅰ所示化合物溶于生理盐水或超纯水中，搅拌12-24h，得到聚氨基酸为疏水核，聚磷酸胆碱为亲水壳的聚合物载药胶束溶液；或

将式Ⅰ所示化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或

将式Ⅰ所示化合物溶于氯仿或四氢呋喃和甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液中加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后旋转蒸发除去有机溶剂，制得。

7.根据权利要求6所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，载药纳米胶束的尺寸为10-200nm，表面点位为-60～2mV。

8.权利要求3-7任一项方法制得的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体在制备靶向肿瘤药物中的应用。