[发明专利]一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用，该表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体为两嵌段聚合物，包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；其中聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成。接枝了对羧基苯甲醛和抗癌药物的聚氨基酸作为纳米胶束的疏水性内核，亲水段为聚磷酸胆碱，为纳米载体提供了优异的生物相容性；同时对羧基苯甲醛与聚氨基酸的氨基反应形成席夫碱，封闭了氨基的正电荷；当载体处于微酸环境时，如肿瘤组织细胞外基质，席夫碱会快速断裂使氨基裸露，实现载体电荷从负电荷到正电荷的快速转变，促进癌细胞对载体的内吞。

技术领域

本发明属于纳米药物载体技术领域，具体涉及一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用。

背景技术

癌症治疗中使用的抗癌药物在杀伤癌细胞的同时也会对人体正常组织造成很大的毒副作用，研究安全、高效的抗癌药物对提高癌症患者的治疗效果和生存时间具有重大意义。具有一定尺寸的纳米药物载体可以通过肿瘤组织处的增强渗透滞留效应(EPR效应)，在肿瘤组织处靶向富集，有利于减少抗癌药物的副作用和提高疗效。同时纳米药物载体可以包埋多种疏水性抗癌药物或造影剂，可避免助溶剂对人体的毒副作用，实现诊断和治疗为一体的治疗方式。

肿瘤组织糖代谢较快，细胞外pH呈微酸性(pH 6.5～7.2)；肿瘤细胞里溶酶体和内含体的pH值(pH 5～6)也明显低于正常细胞。现有的药物载体不具备电荷反转特性，当药物载体到达肿瘤组织处时，不能变换电荷，不利于癌细胞对药物载体的内吞，因此抗癌效果不佳。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用，该药物载体可实现电荷从负电荷到正电荷的快速转变，从而促进癌细胞对药物载体的内吞，进而提高抗癌效果。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其为两嵌段聚合物，该两嵌段聚合物包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；其中聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成；两嵌段聚合物结构式如式Ⅰ所示：

其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；对羧基苯甲醛接枝度为10％-90％，x为接枝对羧基苯甲醛的结构单元数；聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；R基团为抗癌药物，抗癌药物的接枝率为小于等于80％。

进一步地，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-20，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为20-40，对羧基苯甲醛接枝度为60％-80％。

上述表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法包括以下步骤：

(1)制备聚氨基酸大分子引发剂

氮气保护下，N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-环内酸酐或N’-苄氧羰基-L-鸟氨酸-环内酸酐按摩尔比为1:10-120进行反应，制得聚赖氨酸或聚鸟氨酸大分子引发剂，其结构式如式Ⅱ所示：

其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；

(2)制备两嵌段聚合物前体

将聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶反应，制得两嵌段聚合物前体，其结构式如式Ⅲ所示：

其中，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；

(3)制备全亲水嵌段聚合物