[发明专利]含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于非甾体抗炎药技术领域，具体涉及一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备为将1,4‑苯并二噁烷甲酰肼与氢氧化钾、甲醇混合，冰水浴下滴加二硫化碳，再回流反应，旋干溶剂，加水过滤，滤液酸化，得到产物a；将哌嗪的取代物，三乙胺和二氯甲烷混合，冰水浴下滴加氯乙酰氯，反应，过滤，得到产物b；再由产物a，产物b，氢氧化钾和甲醇混合，反应得到。本发明含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物合成简单，便于提纯，产率较高，在空气中稳定性好；其制备方法简单易行，适合工业化生产。另外，本发明具有较好的抗炎活性，可用于非甾体抗炎药的制备。

技术领域

本发明属于非甾体抗炎药技术领域，具体涉及一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症是机体对感染的一种自身防御机制，主要表现为红肿、水肿、疼痛和发热等。非甾体类抗炎药(NSAIDs)如吲哚美辛、布洛芬、萘普生和芬布芬，是临床最常用于治疗炎症的一线药物。据不完全统计，全世界有1亿多人在使用此类药物。作为抗炎镇痛的一线用药，NSAIDs的不良反应及副作用问题也较为突出。因此研发具有高效且副作用小的非甾体抗炎药物具有重要的意义。

苯并二噁烷骨架具有非常广泛的生物活性，该类化合物的分子设计和合成工艺研究一直是人们关注的热点。如Sun,J.；Wang,S.；Sheng,G.H.；Lian,Z.M.；Liu,H.Y.；Zhu,H.L.Bioorg.Med.Chem.2016,24,5626-5632；Quaglia,W.；Piergentili,A.；Del Bello,F.；Farande,Y.；Giannella,M.；Pigini,M.；Rafaiani,G.；Carrieri,A.；Amantini,C.；Lucciarini,R.；Santoni,G.；Poggesi,E.；Leonardi,A.J.Med.Chem.2008,51,6359-6370；Harrak,Y.；Rosell,G.；Daidone,G.；Plescia,S.；Schillaci,D.；Pujol,M.D.Bioorg.Med.Chem.2007,15,4876-4890。上述文献公开了含苯并二噁烷骨架的化合物在非甾体抗炎药物领域的应用。

哌嗪环是一类碱性基团，易与其他分子形成多个离子键或氢键，也能很好地调节药物的酸碱平衡常数和脂水分配系数。将其引入药物分子中，能有效地增加药物的水溶性和碱性，改善分子的药代动力学性质。哌嗪衍生物因具有抗癌、抗菌、抗抑郁、抗高血压、消炎止痛等多种生物活性而受到人们的广泛关注。如Khaled,R.R.；Abdellatifa,A.M.；Edward,E.K.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,5015-5021；Li,G.；Wang,D.M.；Sun,M.N.；Li,G.Y.；Hu,J.F.；Zhang,Y.,Yuan,Y.H.；Ji,H.J.；Chen,N.H.；Liu,G.J.Med.Chem.2010,53,1741-1754。上述文献公开了哌嗪衍生物在非甾体抗炎药物领域的应用。

利用活性骨架拼接原理，发挥苯并二噁烷骨架和哌嗪骨架的协同抗炎活性，合成基于苯并二噁烷骨架的哌嗪衍生物并对其抗炎活性进行研究具有较好的应用前景。目前还未发现有关含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗炎活性强、稳定性好的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物；本发明同时提供其制备方法和应用。

本发明所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物，其结构式如下：

其中R为以下结构之一：

本发明所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：