[发明专利]静电混纺肝素-瑞舒伐他汀钙壳芯结构纳米纤维动脉瘤覆膜支架及制备方法

说明书

本发明属于生物医学领域和生物高分子材料领域，涉及静电混纺VEGF纳米纤维动脉瘤覆膜支架及制备方法；该支架为采用静电纺技术，混纺有肝素和瑞舒伐他汀钙的纳米纤维作为覆膜支架，支架放置于动脉瘤颈部位后将瘤体与循环血流隔绝，使其治愈；材料内持续释放的肝素使其具备抗血栓形成的能力；瑞舒伐他汀钙具有非生物活性，易于保存、运输，并可持续释放药物，通过多种促内皮因子的介导，加快内皮层的形成。本发明为临床治疗颅内复杂动脉瘤提供了具有抗血栓形成、促内皮化性能并且易于生产、运送和保存的小管径覆膜支架。

技术领域

本发明属于生物医学领域和生物高分子材料领域，涉及维动脉瘤覆膜支架，具体涉及静电混纺肝素-瑞舒伐他汀钙壳芯结构纳米纤维动脉瘤覆膜支架及制备方法。

背景技术

资料公开了颅内复杂动脉瘤(宽颈型、巨大型、梭形、夹层、假性动脉瘤)致残率和死亡率很高，严重影响人类健康，临床治疗有很大难度。临床实践显示，在治疗时既要消除病变，又要保证脑部的正常供血，这对于神经外科医生和神经介入医生都是严峻挑战。虽然近年来随着显微神经外科技术和介入神经外科的发展，部分病例已经能够得到治疗，但仍然存在若干待解决的问题。“国际蛛网膜下腔动脉瘤临床研究(internationalsubarachnoid aneurysm trial，ISAT)”显示从1年无残疾生存方面考虑，血管内介入治疗的确优于开颅夹闭术，然而介入治疗仍存在弊端，其中主要包括复杂动脉瘤弹簧致密填塞圈困难，以及高远期复发率等问题。临床研究显示，巨大型动脉瘤栓塞后，因瘤体填塞大量栓塞材料，占位效应仍然存在甚至加重；由于栓塞材料价格昂贵，往往使患者经济上难以承受。宽颈动脉瘤常规栓塞无法致密填塞瘤颈，即使采用支架或球囊辅助(如Remodeling技术等)，其复发率仍然很高。近年来开发的血流转流装置(flow diverter,或称密网支架)利用支架置入后瘤体内血流动力学的转变逐渐形成血栓，从而将动脉瘤闭塞。血流转流装置的发明和应用使得一部分通过传统方式无法治疗的复杂动脉瘤得以治愈，但国外中长期随访资料显示，仍然有相当一部分患者动脉瘤不能闭塞，其主要原因是血流转流装置无法彻底将动脉瘤隔绝于循环血流之外，动脉瘤的闭塞取决于瘤体内血流变化后的继发血栓形成，因而存在较大的不确定性和个体差异。然而，在很多情况下，特别是针对没有重要穿通支部位(如颈内动脉岩骨段、海绵窦段、床突旁段等)的复杂动脉瘤，如能采用合适的颅内覆膜支架，将这些难治性动脉瘤瘤体彻底隔绝于正常血流之外，同时保证载瘤动脉的通畅，这将达到治愈的目标，同时覆膜支架的使用能避免其他栓塞材料的大量使用，显著降低治疗费用。

据报道，覆膜支架已成功在外周血管、胸、腹部大动脉使用多年，但在颅内动脉瘤治疗中，目前仍没有理想的、能够在临床上成熟使用的覆膜支架，其主要原因在于：1、颅内动脉管径较细，容易血栓形成，对覆膜材料的抗凝要求极高，2、由于覆膜材料作为异物长期存在，其引起的血管内膜平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)反应性增生导致载瘤血管狭窄，3、覆膜材料本身不利于内皮细胞粘附及内皮层的最终形成，无法使瘤颈口得到解剖和功能上的修复，也是造成载瘤动脉狭窄的原因，4.支架植入过程中对载瘤动脉血管内膜造成一定程度损伤，最终有可能会由于SMC等细胞增生造成载瘤动脉狭窄，等等。

针对颅内复杂动脉瘤的治疗，目前有采用涤纶膜或PTFE膜作为覆膜材料，虽然具有较好的抗血栓能力，但与金属支架的材料相容性差，难以严密结合；同时，光滑的覆膜表面不利于内皮细胞的粘附和爬行；另外，PTFE覆膜支架的制作需要将PTFE膜手工缝，制于支架上，形成覆膜支架；由于所述支架的制造高度依赖个别技术工人的技巧，明显影响了作为产品的稳定性和产业化，故，至今所述支架未能在临床上得到广泛使用。因此，研制性能稳定可靠，适合产业化生产的新型颅内专用覆膜支架是解决颅内复杂动脉瘤这一顽症的迫切需求。而符合临床治疗要求的颅内动脉瘤覆膜支架需要解决以下问题：1、早期覆膜材料的抗血栓性；2、降低或避免远期覆膜材料引起的异物反应，降低血管狭窄率；3、促进瘤颈口(支架放置部位)内皮细胞的粘附，促使内皮层尽早形成。