[发明专利]吡喃糖取代杂环化合物的盐及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种吡喃糖取代杂环化合物的盐及其制备方法和用途，具体涉及式(I)化合物或其前药的酸加成盐。此外还涉及结晶形式的式(I)化合物或其前药的D‑葡萄糖醛酸盐。式(II)化合物的D‑葡萄糖醛酸盐在可结晶性、后续纯化、稳定性、制剂成药性或质量控制等方面尤其具有显著优势，最适合用于改善此类药物的制剂成药性、纯度和质量控制等方面，以及最适合用于改善此类药物的规模化工艺开发。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种吡喃糖取代杂环化合物的盐及其制备方法和用途。

背景技术

肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs)是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLTs介导。其中，SGLT-1和SGLT-2为最受关注的两种亚型。SGLT-1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90％葡萄糖的重吸收，其余10％由SGLT-1完成。

Kissei药品工业株式会社报道了具有如下通式结构的化合物具有SLGT1及/或SGLT2抑制活性，可抑制血糖值上升或使血糖值正常化：

礼来公司随后也报道了如下所示的吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作为SGLT1抑制剂的用途：

迄今为止，尚未发现有文献对制备上述化合物或其盐型的晶型进行报道。本领域技术人员了解，发现有利于药物化合物的纯化和质量控制的化合物及其形态对于改善药物的生产、质量控制和固体口服制剂开发前景等特性具有非常重要的意义。然而，尽管药物化合物同质多晶的现象较为普遍，但具体就某种特定药物而言，其化合物本身或其各种盐型中的哪一种更适于纯化和质量控制，以及更适于成药，往往需要进行大量的合成和筛选，不断调整化合物及其盐型，甚至它们与溶剂的组合，才有可能获得期望的产品。并且，在此基础上开发疗效得到改善的产品，已成为长期以来更进一步的需求。因此，药物工作者的重要工作之一就包括发现与纯化、质量控制以及成药形态紧密关联的那些化合物或其盐型，并致力于及早排除纯化、质量控制以及成药前景较差的那些化合物。然而，这些问题的解决，很少像它们事后看起来的那么简单。高效的药物研发过程须着眼于产品质量、重复性、耐用性和成本效益的综合考量。

因此，由于上述化合物的性能，例如可结晶性、纯度、制剂成药性、质量控制等方面仍需改善，为此需要开发上述化合物适宜的形式及其制备方法。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供一种酸加成盐，其为下式(I)化合物或其前药的酸加成盐：

其中，R₁、R₂、R₆彼此相同或不同，独立地选自无取代或任选被一个或多个R_a取代的C_1-10烷基；

R₃、R₅彼此相同或不同，独立地选自无取代或任选被一个或多个R_b取代的-(CH₂)_n-；

R₄选自无取代或任选被一个或多个R_c取代的C_6-20芳基；

每一个R_a、R_b、R_c彼此相同或不同，独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、氨基；