[发明专利]一种马来酸茚达特罗的制备方法在审
| 申请号： | 201810131308.8 | 申请日： | 2018-02-09 |
| 公开（公告）号： | CN108409650A | 公开（公告）日： | 2018-08-17 |
| 发明（设计）人： | 王坤鹏;杨阳 | 申请（专利权）人： | 南京法恩化学有限公司 |
| 主分类号： | C07D215/26 | 分类号： | C07D215/26;C07C57/145;C07C51/41 |
| 代理公司： | 厦门智慧呈睿知识产权代理事务所(普通合伙) 35222 | 代理人： | 魏思凡 |
| 地址： | 210046 江苏省南京市*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 马来酸 制备 氢化还原反应 三氟甲磺酸酯 羟基保护反应 胺盐酸盐 还原反应 四步反应 缩合反应 溴乙酰基 羟基喹啉 低成本 二乙基 甲硅基 叔丁基 苄氧基 恶唑 硼烷 收率 环保 | ||
1.一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉和R-Me-CBS的甲苯溶液加入到溶剂中，用氮气保护，用冰盐浴降温，滴加硼烷四氢呋喃溶液，加毕后继续保持低温反应；1-3h反应完毕，淬灭，旋干反应液，加水和乙酸乙酯分液，有机层干燥，浓缩得到中间体1；
步骤二：将步骤一得到的中间体1加入到DMF中，降温，滴加保护基和2,6-二甲基吡啶，加毕后继续反应1-3h；反应完后加甲醇淬灭，再加入EA和环己烷和食盐水分液，干燥浓缩有机相得到中间体2；
步骤三：将步骤二得到的中间体2加入到乙腈中，加入碳酸钾和5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温反应5h，滤去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有机层干燥、浓缩；浓缩后加入THF和脱保护试剂，反应5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有机相干燥，浓缩得到中间体3；
步骤四：将步骤三得到的中间体3加入到高压釜中，加入甲醇和还原剂进行氢化还原，反应完全后过滤再用马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂为THF或甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤一中所述的溶剂体积为所述8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉体积的5-10倍。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的DMF可用THF、二氯甲烷或甲苯来替换。
5.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的2,6-二甲基吡啶可用咪唑、DMAP、碳酸钾或三乙胺来替换。
6.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的保护基为TBSOTF或TMSCl。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的碳酸钾可换为氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的乙腈可换为甲醇、乙醇、DMF或1,4-二氧六环。
9.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤三中所述的脱保护试剂为四丁基氟化铵或醋酸水体系。
10.根据权利要求1所述的一种马来酸茚达特罗的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的甲醇可换为乙醇或THF；所述还原剂为[Pd/C]、Pd(OH)2或醋酸钯。
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