[发明专利]一种马来酸茚达特罗的制备方法

说明书

本发明涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法，具体涉及以8‑苄氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基喹啉、(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐、钯/碳和马来酸为原料，经手性还原反应、TBS羟基保护反应、缩合反应和氢化还原反应四步反应，本发明提供的马来酸茚达特罗的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明涉及化学物质领域，具体涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。

背景技术

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。

茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点，本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。

临床研究数据显示，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

目前国内该药只有恒瑞医药在做申报，原研反应步骤长达19步，该方法成本较高，操作困难。因此需要开发一条成本较低、便于操作、便于工业化生产的合成工艺。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的马来酸茚达特罗的制备方法。

本发明采用以下技术方案：

一种马来酸茚达特罗的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉和R-Me-CBS的甲苯溶液加入到溶剂中，用氮气保护，用冰盐浴降温，滴加硼烷四氢呋喃溶液，加毕后继续保持低温反应；1-3h反应完毕，淬灭，旋干反应液，加水和乙酸乙酯分液，有机层干燥，浓缩得到中间体1；

步骤二：将步骤一得到的中间体1加入到DMF中，降温，滴加保护基和2,6-二甲基吡啶，加毕后继续反应1-3h；反应完后加甲醇淬灭，再加入EA和环己烷和食盐水分液，干燥浓缩有机相得到中间体2；

步骤三：将步骤二得到的中间体2加入到乙腈中，加入碳酸钾和5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，升温反应5h，滤去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有机层干燥、浓缩；浓缩后加入THF和脱保护试剂，反应5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有机相干燥，浓缩得到中间体3；

步骤四：将步骤三得到的中间体3加入到高压釜中，加入甲醇和还原剂进行氢化还原，反应完全后过滤再用马来酸成盐得到马来酸茚达特罗。

优选的，步骤一中所述的溶剂为THF或甲苯。

优选的，步骤一中所述的溶剂体积为所述8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基喹啉体积的5-10倍。

优选的，步骤二中所述的DMF可用THF、二氯甲烷或甲苯来替换。

优选的，步骤二中所述的2,6-二甲基吡啶可用咪唑、DMAP、碳酸钾或三乙胺来替换。

优选的，步骤二中所述的保护基为TBSOTF或TMSCl。

优选的，步骤三中所述的碳酸钾可换为氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶。

优选的，步骤三中所述的乙腈可换为甲醇、乙醇、DMF或1,4-二氧六环。

优选的，步骤三中所述的脱保护试剂为四丁基氟化铵或醋酸水体系。