[发明专利]多硫代赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开一种多硫代赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤的药物中的应用。本发明的多硫代赤霉酸酯类化合物结构如通式(Ⅰ)所示，具有赤霉酸基本骨架结构，1‑位和17‑位连接相同的烷硫基基团，13‑位连接的基团为氯、羟基、乙酰氧基，或13‑位与1‑位、17‑位均连接相同的烷硫基基团。此类化合物在体外抗肿瘤实验中对多种人肿瘤细胞株显示了良好的抑制活性。

技术领域：

本发明属化学和医药领域，特别涉及一类多硫代赤霉酸酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

恶性肿瘤正严重威胁着人类的生命和健康，随着中国人口老龄化和环境等因素的影响，肿瘤发病率和致死率都呈现出上升的趋势。目前肿瘤治疗方法主要有手术治疗、放射治疗和药物治疗(即化疗)。恶性肿瘤是全身而非局部性疾病，能作用于全身的药物治疗是目前最主要的治疗方法，在肿瘤的治疗中占有不可替代的位置。常用的化疗药物多因严重的毒副作用而限制了其应用，寻找具有新靶点、新结构、高活性、低毒副作用的化疗药物已成为一项重要而急迫的任务。

赤霉素，一类天然的四环二萜类化合物，最主要的生理功能是促进植物生长发育，促进种子萌发，提高结实率，减少植物器官的凋落，改变植物雌雄比率等，主要被应用于农业生产。由于它分子结构中的官能团多且集中，因此在化学结构的改造上具有多种可能性。

在赤霉素结构改造与生物活性研究中，我们已获准两项发明专利(张洪彬,陈静波,刘建平,卿晨.3,15-二羰基赤霉酸类化合物及其酯和盐[P].ZL200410021939.2；张洪彬,陈静波, 孙竹先,卿晨,刘建平,曾祥慧,张艳丽.13-卤代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制备方法[P]. ZL200810058297.1.)，以赤霉素GA₃为起始原料，对其进行结构改造，获得了一类A环具有α,β-不饱和酮结构，而D环具有α-亚甲基环戊酮结构的迈克尔反应受体类赤霉酸衍生物，发现此类化合物具有良好的抗肿瘤活性和多靶点抗肿瘤作用机制，还能明显逆转肿瘤细胞的多药耐药。GA₃通过结构改造制备含双α,β-不饱和酮结构的赤霉酸衍生物的方法如图2 所示。

在前期工作的基础上，本发明继续以含双α,β-不饱和酮结构的赤霉酸衍生物为原料，设计并合成了本发明所述的多硫代赤霉酸酯类化合物，体外抗肿瘤活性实验结果表明：大多数此类化合物对多种人肿瘤细胞珠有较好的抑制活性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类现有技术中尚未报道过的多硫代赤霉酸酯类化合物及以其为活性成分的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明首先提供一类如通式(Ⅰ)所示的多硫代赤霉酸酯类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的多硫代赤霉酸酯类化合物为：3,15-二氧-1,13,17-三烷硫基赤霉酸酯，或13-氯-3,15-二氧-1,17-二烷硫基赤霉酸酯，或13-羟基-3,15-二氧-1,17-二烷硫基赤霉酸酯，或13-乙酰氧基-3,15-二氧-1,17-二烷硫基赤霉酸酯，其结构特征为：1-位和 17-位连接相同的烷硫基基团；13-位连接的基团为氯、羟基、乙酰氧基，或13-位与1-位、 17-位均连接相同的烷硫基基团；7-位羧酸酯为烷基酯、苄基酯、对甲氧基苄基酯，

通式(Ⅰ)中，R¹为C₁～C₈烷基、2-羟基乙基、苯基、对甲基苯基；R²为S R¹、氯、羟基、乙酰氧基；R³为C₁～C₈烷基、苄基或对甲氧基苄基。

上述多硫代赤霉酸酯类化合物，包括但不限于以下化合物：