[发明专利]一种千层纸素固体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种千层纸素固体制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该千层纸素固体制剂由如下质量百分比的各组分组成：千层纸素10‑60％，L‑精氨酸0.5‑18％，填充剂20‑80％，崩解剂1‑10％，润滑剂0‑2％。本发明中L‑精氨酸能够大幅提高千层纸素的溶解度，与其他增溶剂相比，其与千层纸素的相容性良好，能够保证所制备出的固体制剂具有良好的稳定性。采用本发明技术方案所制备的固体制剂具有流动性好、可压性好、溶出性好、药物稳定性好、加工成本低等优点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种千层纸素固体制剂及其制备方法。

背景技术

根据世界卫生组织的《世界卫生统计年报》，恶性肿瘤是全球死亡率最高的几种疾病之一，全球每10万人中，因恶性肿瘤死亡的人数约为150人。随着全球肿瘤疾病发病率和死亡率的不断提高，肿瘤药物研发受到越来越多的关注，国内外研究机构和制药企业均在肿瘤药物技术研发中的投入比例不断加大，统计数据显示，目前在全球新药研发投入中，40％-50％是用于抗肿瘤药物的研发，这也促使抗肿瘤成为全球用药市场第一大的治疗领域。

根据前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国生物制药行业市场需求预测与投资战略规划分析报告》数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模为1145亿美元，占全球药品销售规模的10.3％；2011-2016年复合增长率为6％，虽然相比于2005-2010年年均10％以上的增速有所减缓，但仍然显著高于全球药物市场3.5％左右的平均增长率。因此开发抗肿瘤药物具有非常广阔的市场前景和重大的临床意义。

目前，临床上应用的抗肿瘤药物众多，但疗效不够好，毒副作用大，寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物已成为国内外研究的重点。千层纸素(Oroxylin A)是黄芩的活性组分之一，具有明显的抗肿瘤作用，是一个具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物，有重要的新药开发价值。文献表明千层纸素可以抑制癌细胞增殖，也可通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用，并且可以针对细胞周期检测点调控肿瘤细胞生产。千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。故我们拟定研发一种千层纸素制剂用于抗癌治疗，如肝癌、胃癌和肺癌等。

本研究组人员经过大量的文献调研发现，千层纸素在水中溶解度极低，通常将其制备成混悬剂或者含有机溶剂和表面活性剂的溶液制剂。然而混悬剂存在沉降、结晶增长等物理稳定性差，给药剂量不易准确等缺点；含有机溶剂和表面活性剂的溶液制剂存在给药剂量小且溶剂毒性大的问题，目前仅用于基础研究中的细胞及动物给药，而国内外均未有千层纸素制剂问世。

于是我公司就开始了对千层纸素的药效药理作用、成药性及固体制剂的处方工艺研究。初步确定辅料后，在本品种的继续查新中发现专利CN 106333943 A中公开了一种千层纸素的固体制剂。所述千层纸素制剂含有下列质量百分比的组分：千层纸素10-70％，丙烯酸树脂0-40％，葡甲胺0-10％，填充剂10-80％，崩解剂1-10％，润滑剂0-2％；且丙烯酸树脂与葡甲胺不同时为0。该专利的关键点在于千层纸素与功能辅料丙烯酸树脂或葡甲胺的组合，其通过丙烯酸树脂或葡甲胺这两种辅料改善千层纸素的溶解度，提高制剂溶出度，但该专利制剂技术未进行稳定性方面的相关研究。

此专利中内容与我们所确定的处方工艺步骤有相同之处，也有不同之处。本研究组试验人员又进行了大量的反复验证试验，通过大量的处方筛选比较了多种增溶剂对千层纸素制剂的影响，最终确定了最优的处方工艺，本申请案由此产生。由于专利CN 106333943A中提到的聚丙烯酸树脂EPO和E100，均为在pH小于5的环境中溶解，在水中不溶，因此未作为增溶剂进行对比研究。

发明内容