[发明专利]一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体

权利要求书

1.一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，在格氏试剂的作用下，使式(ⅰ)的化合物与N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺在有机溶剂A中发生偶联反应，得到式(ⅱ)的卤代丁酮，

步骤二，采用手性催化剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，并以硼烷为还原剂，使式(ⅱ)的卤代丁酮被还原成式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物，其中，手性催化剂是式(ⅰ)卤代物的0.05～2当量；硼烷是式(ⅰ)卤代物的1～3当量；反应温度为-50-30℃，反应时间为3-24h，

步骤三，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的醇羟基发生取代反应，生成式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型手性化合物，

步骤四，向式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物中加入氨的甲醇溶液，使发生成环反应，得到式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，

其中，

式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R¹代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；

式(ⅰ)中X¹代表基团-Cl、-Br或-I；所述N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺中的卤素为Cl、Br或I；

式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X²代表基团-Cl、-Br或-I；

式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基团-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤一中，式(ⅰ)卤代物是N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺的1～3当量；所述格氏试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁；所述有机溶剂A为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤三中，在缚酸剂的存在下，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物与磺酰氯反应；其中，磺酰氯是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.1-2当量；所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺或吡啶，所述缚酸剂是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.2～3.5当量。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤四中，氨是式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物的1.5～10当量；反应过程在回流操作下进行，且反应温度为70～100℃，反应时间为4～24h。