[发明专利]一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体

说明书

本发明公开了一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体，所述合成工艺采用2,5‑二氟卤苯或5‑氟‑3卤代吡啶为原料底物，采用手性催化剂诱导手性反应的发生，从而将酮化合物还原为对应的手性醇化合物，再通过取代反应在醇羟基上引入好离去集团，以便进行成环反应（或者直接成环反应）。本发明提供的工艺具有显著提高产品收率、降低成本的优点，且反应温度温和，易于控制和工业化。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤医药中间体合成技术领域，特别涉及一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体。

背景技术

手性吡咯烷作为一种高级医药中间体，可用于多种抗癌药物的合成，目前公开的Trk抑制剂中，美国临床肿瘤学会2017年公布的抗癌新药larotrectinib的结构中，都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构

在手性吡咯烷的合成方法中，手性诱导的方法是常用的方法之一，该类型反应中常常需要很低的温度，随着温度的升高，手性诱导的结果变差。例如，公开号为US2015/005280A1的US专利申请公开一种手性吡咯烷的制备方法，该方法采用如下方式进行：

上述方法采用手性剂(S)-2-叔丁基-磺酰胺来诱导手性中间体的合成，然而上述工艺在采用三乙基硼氢化锂(LiBEt₃)还原叔丁基亚磺酰亚胺时，需要在-78℃的过冷条件下进行，且上述还原步骤及合成最终产品手性吡咯烷时，这两步收率只有36％；此外，在此工艺方法中，由于三乙基硼氢化锂需求量大且价格昂贵，另外由于温度条件比较苛刻，导致生产成本较高。因此，需要开发成本更低的合成工艺路线。

发明内容

本发明的第一、二个目的分别是提供一种手性吡咯烷的合成工艺，该合成工艺的反应条件温和，能显著提高产品收率，并降低成本，且能带来较高的经济效益。

本发明的第三个目的是提供一种制备手性吡咯烷的中间体。

本发明的第一个技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，在格氏试剂的作用下，使式(ⅰ)的卤代物与N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺在有机溶剂A中发生偶联反应，得到式(ⅱ)的卤代丁酮，

步骤二，采用手性催化剂，并以硼烷为还原剂，使式(ⅱ)的卤代丁酮被还原成式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物，

步骤三，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的醇羟基发生取代反应，生成式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型手性化合物，

步骤四，向式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物中加入氨的甲醇溶液，使发生成环反应，得到式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，

其中，

式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R¹代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；

式(ⅰ)中X¹代表基团-Cl、-Br或-I；所述N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺中的卤素为Cl、Br或I；

式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X²代表基团-Cl、-Br或-I；

式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基团-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。