[发明专利]用于治疗视网膜病症和疾病的ANP、BNP以及CNP相关肽及其衍生物的方法和用途

说明书

本发明提供用于治疗视网膜病症和疾病的诸如蛋白质、肽、肽模拟物、衍生物和类似物之类的NP化合物。

本申请是申请日为2012年12月17日、中国专利申请号为 201280062142.X(国际申请号为PCT/US2012/070190)、发明名称为“用于 治疗视网膜病症和疾病的ANP(心钠素)、BNP(脑钠素)以及CNP(C型利钠肽) 相关肽及其衍生物的方法和用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及基于ANP、BNP和CNP以及其它结构上相关的肽的 蛋白质、肽、和肽模拟物、以及它们的衍生物，以及用于治疗视网膜病症和 疾病的方法和用途。

相关申请信息

本申请要求2011年12月16日提交的、申请序列号：61/576,720 的申请的优先权，并且该申请全文通过引用特别地并入此处。

背景技术

已经观察到，天然存在的肽、某些药物、和天然物质可以有不止 一种观察到的活性。例如，许多药物有副作用，其可能出现与药物的主要预 期效果完全无关的效果以及有时出现对药物的主要预期效果有害的效果。然 而，并非所有的这些副作用都对正在服用这样的药物的患者的健康有害。

在一些情况下，对天然存在的物质的效果的观察表明，这样的物 质可以有一些新功用，但是在活体内该物质的主要观察到的效果可能优于 (overwhelm)任何观察到的“新活性”。因此这样的观察留在体外或者离体 探究(curiosities)中，因为所期望的新活性/效果仅仅是活性物质的副作用。

这样的观察的一个例子是发现，包括ANP、BNP、CNP、和尿扩 张素的利钠肽(NPs)在人类中除了它们主要的心血管作用(例如，血容 量、血压和心脏功能的调节)还具有生物活性，该生物活性包括代谢作用 (例如，脂肪代谢的控制)和细胞生长调节(例如，抗增殖的)作用[Potter, et al.Endocrine Rev.27:47(2006)和其中的参考文献；Vesely,D.L.,CurrHeart Fail Rep.4(3):147(2007)]。例如，已经报道了，某些NPs能杀死癌细胞或者 无论在人类癌症的培养物中还是在人类癌症的动物模型中都能减弱它们的生 长[Baldini,etal,Cell Death Diff.,11:S210-S212(2004)；Baldini,et al,Melanoma Res.16:501-507(2006)；Lelievre,et al.,J.Biol.Chem,276(47):43668,(2001)； Levin,et al.,Am.J.Physiol.30:R453-R457(1991)；Vesely,D.L.,Eur J Clin Invest 38(8):562(2008)]。

事实上，在NP类似物中已经令人惊讶的发现了抗增殖作用，并 且模仿它们的肽模拟物往往表现出NPRC-比活性。其它已知的分子[Baldini, et al,Cell Death Diff.,11:S210-S212(2004)；Baldini,et al,Melanoma Res.16:501 (2006)；Gower,et al.,Mol.Cell Biochem,293:103(2006)；Lelievre,et al.,J.Biol. Chem,276(47):43668(2001)；Levin E.R.and Frank,H.J.L.,Am.J.Physiol. 30:R453-R457(1991)]与这一发现的相关性很好。此外，NPRC刺激调节MAP 激酶(MAPK)信号通路[Hashim,S.,Li,Y,Anand-Srivastava,M.B.,Am.J. Heart Cir.Physiol,291:H3144-H3153(2006)；Lelievre,etal.,J.Biol.Chem, 276(47):43668(2001)]。其它类型的MAPK抑制剂已被报道具有抗癌活性 [Dhillon,et al.,Oncogen 26:3279(2007)]。